Pojawiły się również zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych agonistów PPAR-γ. Na podstawie metaanalizy 42 randomizowanych prób klinicznych wyrażono przypuszczenie, że leczenie rozyglitazonem wiązało się z większym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, dławicy piersiowej i incydentów przemijającego niedokrwienia ośrodkowego układu nerwowego.³⁵ W badaniu Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in Oral Agent Combination Therapy for Type 2 Diabetes (RECORD) nie wykazano jednak wzrostu łącznego ryzyka chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.²³ FDA ograniczyła stosowanie rozyglitazonu do sytuacji, w których nie można było uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii za pomocą innych leków lub pacjenci nie tolerowali pioglitazonu,¹² ale obecnie te ograniczenia zostały już uchylone.

W niektórych badaniach stwierdzono związek między stosowaniem pioglitazonu a rakiem pęcherza moczowego.^36,37 Krótkoterminowe stosowanie leku nie wiązało się ze wzrostem zapadalności na ten nowotwór, ale leczenie przez ponad 2 lata lub przyjęcie łącznej dawki ponad 28 000 mg wiązało się ze zwiększeniem ryzyka.^38-41

Tiazolidynediony są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w związku z tym mogą wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem. Ketokonazol może zwiększać działanie tiazolidynedionów przez hamowanie ich metabolizmu. Z kolei stężenie etynyloestradiolu/noretysteronu w osoczu może się zmniejszyć, co prowadzi do utraty działania antykoncepcyjnego.⁹

Leki działające na kompleks sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z receptorem sulfonylomocznika typu 1 (SUR1), który jest podjednostką kanału potasowego wrażliwego na ATP, występującego na powierzchni komórek β trzustki. Związanie pochodnej sulfonylomocznika z receptorem SUR1 prowadzi do zamknięcia kanału potasowego, depolaryzacji komórki oraz napływu wapnia, co powoduje wydzielanie insuliny. Pochodne sulfonylomocznika są metabolizowane w wątrobie z wytworzeniem nieaktywnych lub słabo aktywnych metabolitów, które są następnie wydalane przez nerki. Są one zatem przeciwwskazane w przypadku ciężkiego upośledzenia czynności wątroby lub nerek.

Głównym działaniem niepożądanym pochodnych sulfonylomocznika jest hipoglikemia. Jest ona bardziej prawdopodobna w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek, zmniejszona podaż pokarmów lub zły stan odżywienia, choroby wątroby i nerek, spożywanie alkoholu, polipragmazja, a także częste hospitalizacje w wywiadzie.^9,10 Ze względu na czas działania lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika, które najczęściej wywołują długotrwałą hipoglikemię, są chloropropamid, glibenklamid oraz długo działające preparaty glipizydu.^9,10 Działanie pochodnych sulfonylomocznika może być nasilane lub osłabiane przez interakcje lekowe. Warfaryna, chloramfenikol, antagoniści receptora histaminowego H₂, fenylbutazon oraz sulfonamidy konkurują z pochodnymi sulfonylomocznika o utlenianie w wątrobie i w rezultacie ich jednoczesne podawanie powoduje wzrost stężenia aktywnej pochodnej sulfonylomocznika w osoczu i zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Probenecyd i allopurynol zmniejszają wydalanie chloropropamidu w cewkach nerkowych, co również zwiększa ryzyko hipoglikemii.^9,12

Obawy budzi również możliwość działania kardiotoksycznego i wzrostu częstości występowania arytmii oraz incydentów niedokrwiennych. Receptor sulfonylomocznika typu 2 (SUR2) występuje w tkankach naczyń i serca, co powoduje, że pochodne sulfonylomocznika mogą na niego oddziaływać, czego rezultatem jest hamowanie autoregulacyjnych mechanizmów obronnych, takich jak hartowanie przez niedokrwienie.^7,9,42,43

U niektórych pacjentów, u których początkowo uzyskano odpowiednią kontrolę cukrzycy typu 2 za pomocą pochodnej sulfonylomocznika, obserwuje się wtórne niepowodzenie leczenia. Uważa się, że etiologia tego stanu jest wieloczynnikowa, a rolę odgrywają następujące czynniki: naturalna progresja choroby, nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych z powodu przyrostu masy ciała i hipoglikemii, a także możliwa desensytyzacja komórek β spowodowana ich długotrwałą stymulacją.^9,44

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji nie są już powszechnie stosowane i w związku z tym nie będą szczegółowo omawiane. Do wartych odnotowania działań niepożądanych chloropropamidu należą objawowa hiponatremia, zaczerwienienie skóry po spożyciu alkoholu (reakcja disulfiramopodobna) oraz odwracalna żółtaczka cholestatyczna.^{7,12,32,45,46}

Do pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji należą glibenklamid, glipizyd, gliklazyd i glimepiryd. Leki te są lepiej rozpuszczalne w tłuszczach, co zapewnia im większą penetrację i selektywność wiązania. Są one również silniejsze, wywierają mniej działań niepożądanych i w mniejszym stopniu wchodzą w interakcje lekowe. Glibenklamid powoduje jedynie niewiele działań niepożądanych poza hipoglikemią. Hipoglikemia wywołana przez glibenklamid może być jednak istotna i długotrwała, co powoduje, że jest to mniej atrakcyjny lek u chorych w podeszłym wieku. Glipizyd działa słabiej i ma krótszy okres półtrwania, hipoglikemia jest zatem mniejszym problemem. Jest to preferowana pochodna sulfonylomocznika u osób w podeszłym wieku. Nie dotyczy to jednak preparatów glipizydu o powolnym uwalnianiu. Lek ten podlega w 90% metabolizmowi jelitowo-wątrobowemu, a jedynie niewielkie ilości są wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Glipizyd jest zatem przeciwwskazany w niewydolności wątroby, natomiast lepiej niż glibenklamid nadaje się do stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek.^12,13 Gliklazyd nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych. Glimepiryd jest najnowszą pochodną sulfonylomocznika o podobnym profilu występowania hipoglikemii jak inne pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zawroty i bóle głowy. Do rzadkich działań niepożądanych należą hiponatremia, niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość. Propranolol zwiększa stężenie glimepirydu o 20%.^20,32,47

Meglitynidy

Repaglinid jest meglitynidem, który został zarejestrowany do stosowania w Stanach Zjednoczonych. Ma on podobną budowę jak glibenklamid, ale nie zawiera grupy sulfonylomocznikowej. W rezultacie zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP następuje za pośrednictwem bardziej dystalnego miejsca wiążącego w obrębie receptora SUR1.¹² Repaglinid jest wchłaniany szybciej, co powoduje, że bodziec do wydzielania insuliny występuje wcześniej i trwa krócej. Prowadzi to do mniejszego nasilenia hipoglikemii i przyrostu masy ciała. Lek ten jest metabolizowany w wątrobie przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), trzeba zatem zachowywać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne leki, które mogą hamować lub indukować ten izoenzym.^7,12 Ze względu na tę charakterystykę repaglinid może być lepszym rozwiązaniem niż pochodne sulfonylomcznika u pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobą nerek. Inny lek z grupy meglitynidów, mityglinid, został zarejestrowany tylko w Japonii.

Nateglinid

Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny, która wiąże się z receptorem SUR1, powodując zamknięcie kanału potasowego wrażliwego na ATP. Lek ten działa szybko i powoduje szybki wzrost stężenia insuliny, osiągając szczyt działania w ciągu godziny.¹² Repaglinid i nateglinid wiążą się bardziej wybiórczo z receptorami SUR1, natomiast ich wiązanie z receptorami SUR2 w sercu i mięśniach gładkich naczyń jest bardzo słabe, co powoduje, że budzi mniejsze obawy o kardiotoksyczność. Pozostaje jednak ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała, chociaż być może w mniejszym stopniu niż w przypadku pochodnych sulfonylomocznika.^7,12

Inne leki nasilające wydzielanie insuliny/działające za pośrednictwem układu inkretyn

Inkretyny są hormonami jelitowymi, a do tej grupy należą peptyd glukagonopodobny typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) oraz glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP). GLP-1 zwiększa poposiłkowe wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, hamuje nieodpowiedni wzrost stężenia glukagonu, zmniejsza łaknienie, wydłuża czas opróżniania żołądka i zwiększa uczucie sytości.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 są peptydami, które zwiększają aktywność GLP-1, co prowadzi do zmniejszenia glikemii na czczo i po posiłkach, a także redukcji masy ciała. Do często stosowanych leków z tej grupy należą obecnie eksenatyd i liraglutyd.

Eksenatyd