Glikokortykosteroidy wpływają na tkanki obwodowe, w których wykorzystanie glukozy jest zależne od insuliny, głównie mięśnie i tkankę tłuszczową. Pod ich wpływem dochodzi do zmniejszonego zużytkowania glukozy. Nadmiar kortyzolu powoduje hiperglikemię w złożonym mechanizmie. Hiperkortyzolemia wpływa na tkankę tłuszczową, początkowo nasilając lipolizę, co prowadzi do zwiększenia stężenia w surowicy WKT i glicerolu. Długotrwale zwiększone stężenie glikokortykosteroidów pobudza syntezę lipidów i zwiększa zawartość tłuszczu w organizmie, z charakterystycznym gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na tułowiu i brzuchu (ryc. 2).

Dlatego, w długo trwającej chorobie, przyczyną nadmiaru WKT staje się aktywny metabolicznie tłuszcz trzewny. Nadmiar WKT dodatkowo zmniejsza utylizację glukozy na obwodzie, co również przyczynia się do hiperglikemii. Kataboliczny wpływ nadmiaru glikokortykosteroidów na mięśnie prowadzi do uwolnienia z nich aminokwasów, w tym aminokwasów glukogennych, które, podobnie jak uwalniany z tkanki tłuszczowej glicerol, stanowią substrat dla glukoneogenezy wątrobowej.

Glikokortykosteroidy działają także bezpośrednio na wątrobę, indukując syntezę enzymów glukoneogenezy, głównie: karboksylazy pirogronianowej, kinazy fosfoenolopirogronianowej, fruktozo-6-fosfatazy i glukozo-6-fosfatazy. Pobudzają wydzielanie glukagonu oraz zwiększoną podaż substratów dla glukoneogenezy (aminokwasy i glicerol). Powodują zwiększenie glukoneogenezy wątrobowej i nadmierne uwalnianie glukozy z wątroby.[13]

Pod wpływem kortyzolu zwiększa się dodatkowo wydzielanie glukagonu zarówno podstawowe, jak i po bodźcach – ma to znaczenie zwłaszcza w przypadkach hiperglikemii związanej z ostrą sytuacją stresową. W zespole Cushinga stężenie glukagonu jest albo umiarkowanie podwyższone, albo niezmienione.

W hiperkortyzolemii równolegle do pogłębiania się insulinooporności i zwiększonej glukoneogenezy wzrasta stężenie insuliny. Prawie u wszystkich pacjentów z hiperkortyzolemią stężenie insuliny, podstawowe i po stymulacji, jest zwiększone. Dlatego uważa się, że obecność zaburzeń gospodarki węglowodanowej przy nadmiarze glikokortykosteroidów (zarówno endo-, jak i egzogennych) jest uzależniona od rezerwy wydzielniczej komórek β.

Wymienione przyczyny powodują dużą częstość zaburzeń gospodarki węglowodanowej w hiperkortyzolemii (nawet do 90 proc. pacjentów). Jednak w przeciwieństwie do akromegalii nadmiar kortyzolu powoduje dość trwałe zmiany składu ciała:

• zmniejszenie ilości beztłuszczowej masy ciała (mięśni),
• znaczne zwiększenie ilości tłuszczu trzewnego.

Długotrwała nadprodukcja insuliny powoduje, że nawet skuteczne wyleczenie pacjenta z hiperkortyzolemii (usunięcie guza nadnercza produkującego w nadmiarze kortyzol czy gruczolaka przysadki produkującego ACTH) nie zawsze prowadzi do pełnego ustąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej.[14]

Jeżeli pojawi się cukrzyca u pacjenta z hiperkortyzolemią, zazwyczaj konieczne jest stosowanie insuliny do wyrównania. Przy stężeniach glukozy do 180-200 mg/dl można podjąć próbę zastosowania pochodnych sulfonylomocznika (stosowanie metforminy jest nieskuteczne).

Jednak brak wyrównania podczas stosowania leków doustnych stanowi wskazanie do jak najszybszego wdrożenia do leczenia insuliny. Ten hormon najsilniej hamuje enzymy glukoneogenezy, dlatego najskuteczniej przeciwdziała wpływom glikokortykosteroidów na wątrobę. Leczenie wymaga zazwyczaj stosowania insuliny w wielokrotnych wstrzyknięciach (intensywnej insulinoterapii).

W chorobach endokrynologicznych przebiegających z nadmiarem hormonów stosuje się często leczenie analogami somatostatynowymi. Obserwacje u pacjentów leczonych nowymi analogami wykazały zwiększoną częstość występowania cukrzycy w tej grupie chorych, w szczególności u leczonych pazyreotydem. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że hiperglikemia po pazyreotydzie może być spowodowana hamowaniem przez ten lek wydzielania GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1). Dlatego pacjenci przy tej terapii powinni mieć systematycznie sprawdzane stężenia glukozy. W przypadku wzrostu glikemii należy rozpocząć typowe leczenie metforminą, a w razie konieczności intensyfikacji terapii dodać inhibitor dipeptydylo-peptydazy-4 (iDPP4). Jeżeli i to leczenie przestaje wystarczać, można intensyfikować je do analogów GLP-1, a następnie do insuliny.[15]

W literaturze zdarzają się rzadkie opisy przypadków skojarzonych chorób endokrynologicznych, które są znakomitym przykładem sposobu leczenia cukrzycy w przebiegu chorób przebiegających z nadmiarem hormonów. W opisanym przypadku u 56-letniej kobiety rozpoznano akromegalię, a następnie gruczolak nadnercza produkujący kortyzol. Dodatkowo stwierdzano źle wyrównaną cukrzycę, mimo stosowania wysokich dawek insulin: 120 j. analogu długodziałającego (glargina) oraz po 32 j. analogu krótkodziałającego (glulizynowa) 3 x dziennie przed posiłkami oraz metforminy 1000 mg 1 x dziennie.

Mimo tak dużych dawek insuliny stężenie glukozy na czczo nie spadało poniżej 200 mg/dl. Już po 4 tygodniach po usunięciu guza nadnercza poprawiło się wyrównanie cukrzycy, co pozwoliło na zmniejszenie dawek insuliny z 216 j./dobę do 130 j./dobę. Dopiero 5 lat później (jak podają autorzy, z przyczyn rodzinnych), w 63. r.ż., wykonano operację przysadki w celu usunięcia guza produkującego GH. Operacja była skuteczna i już po miesiącu zapotrzebowanie na insulinę zmniejszyło się z 74 j./dobę do 30 j./dobę. Można było odstawić insuliny doposiłkowe i pacjentka pozostawała na samej glarginie i metforminie. Stopniowo, ze względu na nawracające hipoglikemie, konieczne było dalsze zmniejszanie dawki glarginy, aż do całkowitego odstawienia insuliny z pozostawieniem jedynie metforminy.[16]

Powyższy przypadek pokazuje, jak nadmiar hormonów działających przeciwstawnie do insuliny zwiększa zapotrzebowanie na ten hormon, nawet u osób z prawidłowo działającą trzustką. Pokazuje też, że skuteczne wyleczenie z choroby przebiegającej z nadmiarem hormonu lub działających przeciwstawnie do insuliny może spowodować ustąpienie zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Nadmiar katecholamin

Katecholaminy (adrenalina i noradrenalina) są pierwszymi po glukagonie hormonami przeciwdziałającymi hipoglikemii, i to właśnie dzięki nim odczuwamy objawy hipoglikemii. Poza tym jako jedyne hormony działające przeciwstawnie do insuliny obie hamują wydzielanie insuliny przez komórki β. W mięśniach, przez pobudzenie receptorów β₂, adrenalina nasila glikolizę i produkcję mleczanów, które są substratem dla glukoneogenezy oraz działa pośrednio, zmniejszając utylizację glukozy w mięśniach, przez zwiększenie stężenia WKT i zmniejszenie stężenia insuliny.

W tkance tłuszczowej katecholaminy nasilają lipolizę i uwalnianie WKT oraz glicerolu, będących substratami dla glikoneogenezy i nasilającymi insulinooporność. W wątrobie adrenalina, podobnie do glukagonu, powoduje hamowanie syntezy glikogenu i aktywację jego rozpadu. Mimo tych działań pacjenci z nadmiarem katecholamin (zwykle z pheochromocytoma) rzadko mają jawną cukrzycę, ponieważ w porównaniu z GH czy kortyzolem wpływ katecholamin na wątrobę i tkanki obwodowe jest dużo słabszy.

Nadmiar glukagonu

Jego nadmiar stwierdza się w cukrzycy typu 2, w guzach wywodzących się z komórek α – glukagonoma (stężenie zwiększone 10-100 razy) oraz w glucagonomatosis, bardzo rzadkim schorzeniu polegającym na przeroście komórek α. Glukagon jest hormonem działającym przeciwstawnie do insuliny głównie w wątrobie i dużo słabiej w obrębie tkanek obwodowych. Glukagon jest też pierwszym hormonem, którego stężenie wzrasta w odpowiedzi na spadek stężenia glukozy. Powoduje rozpad glikogenu w wątrobie i hamuje jego syntezę (przez cAMP), nasila glukoneogenezę i zwiększa wyrzut glukozy z wątroby do krwi.

Dodatkowo hormon ten działa lipolitycznie na terenie tkanki tłuszczowej i w wątrobie, powodując zwiększone uwalnianie kwasów tłuszczowych i ich utlenianie. Jest również najsilniejszym po glukozie bodźcem do wydzielania insuliny z komórek β.