Radioterapia vs radiochemioterapia

Do końca minionego stulecia chemioterapia stosowana u chorych na raka szyjki macicy standardowo była ograniczona do leczenia paliatywnego w przypadku bardzo zaawansowanego procesu nowotworowego, odległych przerzutów, wznów raka po przeprowadzonym leczeniu lokoregionalnym.

Teoretyczne korzyści wynikające z kojarzenia radioterapii i chemioterapii poznano dzięki pracom Steela i Peckhama (1979 r.). Współdziałanie przestrzenne zastosowanych metod polega na zniszczeniu ogniska pierwotnego nowotworu promieniowaniem jonizującym, a mikroprzerzutów cytostatykami. Połączenie dwóch metod (niezależne zabijanie) pozwala zniszczyć więcej komórek nowotworowych niż przy użyciu każdej z metod osobno. Równoczesne stosowanie radioterapii i chemioterapii wywołuje efekt promieniouczulający i wpływa na zwiększenie skuteczności radioterapii przez poprawę indeksu terapeutycznego. Powyższe przesłanki były podstawą przeprowadzenia wielu badań randomizowanych porównujących skuteczność samodzielnej i skojarzonej z chemioterapią radioterapii u chorych na raka szyjki macicy.

Podsumowanie tych badań stanowi metaanaliza opublikowana przez Vale i wsp. w Journal of Clinical Oncology w 2008 roku, do której włączono 18 badań randomizowanych obejmujących 3452 chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB2-IVA. W 85% przypadków zastosowano chemioterapię na bazie cisplatyny. W grupie chorych poddanych radiochemioterapii uzyskane 5-letnie przeżycia całkowite i wolne od nawrotu choroby były większe odpowiednio o 6 i 8%. Stwierdzono też większą ostrą toksyczność hematologiczną i jelitową leczenia skojarzonego.¹¹

W Centrum Onkologii w Warszawie najczęściej stosowany schemat samodzielnej radykalnej radiochemioterapii u chorych na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB2-IVA obejmuje konformalną teleradioterapię planowaną przestrzennie (3D) opartą na badaniach diagnostycznych MR, TK lub PET-TK. Dawka całkowita 45-50,4 Gy podana jest w 23-28 frakcjach z jednoczesną chemioterapią na bazie cisplatyny z rekomendowaną dawką 40 mg/m²˛, podawaną raz w tygodniu. Zwiększenie dawki radioterapii w obrębie guza szyjki macicy zapewnia brachyterapia planowana trójwymiarowo, oparta na obrazowaniu MR. Całkowita dawka promieniowania 30 Gy podana jest w 4-6 frakcjach izotopem irydu (¹⁹²Ir) aplikacją HDR. Brachyterapia odbywa się z zastosowaniem techniki remote afterloading, czyli następczej, zdalnie sterowanej aplikacji źródła. Całkowity czas tak prowadzonego leczenia nie powinien przekraczać 55-60 dni.

Możliwości i ograniczenia współczesnej radioterapii chorych na raka szyjki macicy

Postęp technologiczny i podejście interdyscyplinarne do diagnostyki i leczenia chorych na raka szyjki macicy, w tym także stałe doskonalenie metod radioterapii, przyniosły dostrzegalną poprawę uzyskiwanych wyników. Tabela przedstawia dane pochodzące z pracy Beck i wsp., obrazujące poprawę wyników leczenia w poszczególnych stopniach zaawansowania w ciągu ostatniego 20-lecia. Według przedstawionych w pracy danych pochodzących z National Cancer Institute poprawa przeżycia 5-letniego w poszczególnych stopniach zaawansowania wyniosła 10-15%.¹²

Wyniki leczenia chorych na raka szyjki macicy mimo istotnej poprawy nadal dalekie są od oczekiwań. Według danych przedstawionych przez Gonzaleza-Martina z MD Anderson Cancer Center w badaniu obejmującym 1894 chore na raka szyjki macicy w stopniu zaawansowania FIGO IB1-IVA stwierdzono w ciągu 5-letniej obserwacji po leczeniu 452 (23,9%) nawroty miejscowe, w tym 126 (6,7%) wznów położonych centralnie i dystalnie w pochwie, 128 (6,8%) wznów w pochwie i nawrotów w regionalnych węzłach chłonnych oraz 198 (10,4%) nawrotów wyłącznie w regionalnych węzłach chłonnych. Przedstawione wyniki świadczą o niedoskonałości stosowanej lokalnie radiochemioterapii i skłaniają badaczy do poszukiwania nowych rozwiązań poprawiających odsetek wyleczeń miejscowych tych chorych.

Rycina 10. Zwiększenie dawki całkowitej promieniowania w obszarze przerzutu do węzłów chłonnych okołoaortalnych techniką IMRT.

Ograniczenia radioterapii chorych na raka szyjki macicy, toksyczność leczenia

Odczyny popromienne stanowią nieuchronne następstwo radioterapii i dotyczą zdrowych tkanek i narządów znajdujących się w obszarze napromienianym: skóry, pęcherza i układu moczowego, odbytnicy i jelit, kości miednicy i kręgosłupa. Ograniczają możliwość eskalacji dawki całkowitej i intensywności dawki promieniowania w obrębie guza nowotworowego i tkanek sąsiednich objętych naciekiem nowotworowym, co z kolei pozwoliłoby zwiększyć prawdopodobieństwo miejscowego wyleczenia raka. Właściwa ocena i porównanie nasilenia odczynów popromiennych jest trudne ze względu na różne systemy klasyfikacji stosowane przez poszczególnych autorów oraz oczywisty subiektywizm wynikający z osobistego podejścia zarówno chorej, jak i lekarza do oceny istniejących zmian morfologicznych i czynnościowych. Spośród wielu proponowanych skal nasilenia odczynów popromiennych w radioterapii nowotworów ginekologicznych często stosowany jest system proponowany przez European Organization for Research and Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group (EORTC/RTOG) lub późniejsza, bardziej skomplikowana skala Late Effects in Normal Tissues Subjective, Objective, Management and Analytic (LENT/SOMA).¹³ Ze względu na czas ujawnienia się uszkodzenia odczyny dzielimy na wczesne, występujące do 3 miesięcy, i późne, ujawniające się ponad 3 miesiące po napromienianiu.¹⁴ Wczesne odczyny popromienne występują u ok. 70-80% chorych, w tym w 2-5% w ciężkiej postaci, stanowiącej przeszkodę w realizacji zaplanowanego leczenia. Największy odsetek stwierdza się w przypadkach skojarzenia brachyterapii domacicznej i dopochwowej z radiochemioterapią miednicy w zaawansowanych przypadkach raka szyjki macicy. Wczesne odczyny popromienne mają większą dynamikę, łatwiej poddają się leczeniu i ustępują samoistnie po zakończonym napromienianiu. Odczyny późne występują rzadziej, przeważnie wygasają po 2-3 latach, ale w ok. 25% mogą utrzymywać się do 10 lat i mieć trwały wpływ na jakość życia pacjentek po przebytej radioterapii. Najczęstszym późnym powikłaniem są uporczywe biegunki i krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, powodowane zmianami popromiennymi w jelicie grubym i odbytnicy. Przewlekłe stany zapalne pęcherza moczowego i zwężenia pochwy występują rzadziej, w podobnych proporcjach. Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ podstawowych czynników fizycznych napromieniania, takich jak dawka całkowita, moc dawki brachyterapii i dawka frakcyjna teleterapii, oraz indywidualnych cech chorych na ryzyko wystąpienia wczesnych i późnych odczynów popromiennych w radiochemioterapii raka szyjki macicy.^15,16 Można ograniczyć toksyczność napromieniania tych chorych, przestrzegając zachowania dawek tolerancji dla narządów krytycznych w planowaniu konformalnej radioterapii przez ocenę histogramów rozkładu dawki promieniowania w objętości napromienianej. Ponadto toksyczność można zredukować, stosując technikę napromieniania IMRT, która ogranicza obszar napromieniany ściśle do objętości zajętej przez nowotwór i zaplanowanej do objęcia dużą dawką promieniowania z oszczędzeniem leżących w pobliżu narządów krytycznych, takich jak jelita, odbytnica, pęcherz moczowy. Technika IMRT pozwala na zwiększenie dawki całkowitej promieniowania w obszarach o dużym ryzyku nawrotu (ryc. 10).^3,15

Ograniczenia stosowania radioterapii niezwiązane z toksycznością

Brak możliwości zapewnienia odtwarzalności obszaru napromieniania stanowi bezwzględne ograniczenie zastosowania radioterapii. Tak się dzieje w przypadku chorych nieprzytomnych, pobudzonych ruchowo i niewspółpracujących z personelem medycznym.

Tabela. Poprawa przeżycia 5-letniego chorych na raka szyjki macicy w poszczególnych stopniach zaawansowania wg Beck i wsp.¹²

Względne ograniczenia stosowania radioterapii stanowią przewlekłe choroby tkanki łącznej, dziedziczne zespoły zaburzeń chromosomowych z wybitną nadwrażliwością na promieniowanie jonizujące (zespół ataksja-teleangiektazja), przebyte uprzednio napromienianie, ciąża, zły stan ogólny, niedokrwistość, mocznica, bardzo duże zaawansowanie choroby z rozsiewem nowotworu.

Podsumowanie

Należy podkreślić, że kluczowe znaczenie dla powodzenia i przebiegu leczenia chorych na raka szyjki macicy ma na wstępie dokładne ustalenie rozpoznania i stopnia zaawansowania nowotworu z określeniem istniejących czynników ryzyka niepowodzenia, a następnie ustalenie w interdyscyplinarnym zespole terapeutycznym optymalnego dla każdej pacjentki planu leczenia uwzględniającego możliwe kojarzenie metod terapii. W skład zespołu powinni wejść specjaliści z zakresu ginekologii i chirurgii onkologicznej, onkologii klinicznej i radioterapii, patomorfologii i radiodiagnostyki.