Rozpoczęte w Europie zjawisko traktowania bliźniąt poczętych w wyniku leczenia niepłodności jako niepomyślnego wyniku leczenia, którego należy unikać, rozszerzyło się na cały świat. Spowodowało to interwencje rządowe w niektórych krajach europejskich (a także w co najmniej jednej prowincji w Kanadzie) w celu ograniczenia liczby zarodków, których przenoszenie jest dozwolone podczas zapłodnienia in vitro.

Mimo że większość ciąż bliźniaczych w następstwie leczenia niepłodności powstaje podczas cykli hiperstymulacji jajników (z inseminacją wewnątrzmaciczną lub bez niej),¹ takie leczenie paradoksalnie uniknęło prób odgórnych regulacji przez organizacje medyczne i/lub rządy.

Zapłodnienie in vitro jest z kolei coraz częściej przedmiotem zaleceń towarzystw naukowych oraz interwencji rządowych. W 2000 roku nasza grupa badawcza zauważyła, że skoro zapłodnienie in vitro pozwala na kontrolę liczby przenoszonych zarodków, istnieje możliwość ograniczenia zbyt często występujących ciąż wielopłodowych wynikających z cykli indukcji owulacji/inseminacji wewnątrzmacicznej.²

Zapłodnienie in vitro jest łatwym celem właśnie dlatego, że liczba zarodków przenoszonych do macicy tak jednoznacznie określa ryzyko ciąży wielopłodowej, a zarazem jest tak łatwa do kontroli. Przenoszenie mniejszej liczby zarodków umożliwia uzyskanie bardzo szybkiego – niemal natychmiastowego – wpływ na częstość występowania ciąż wielopłodowych. Zostało to po raz pierwszy wykazane pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku, kiedy w następstwie przełomowej pracy Templetona i Morris nastąpiła ogólnoświatowa zmiana praktyki zapłodnienia in vitro. Autorzy ci wykazali, że przenoszenie tylko dwóch zarodków (zamiast wielu, co do tego czasu było standardową praktyką) u pacjentek z dobrym rokowaniem istotnie zmniejszyło częstość występowania ciąż wielopłodowych (szczególnie wyższego rzędu) bez niekorzystnego wpływu na łączną częstość uzyskiwania ciąż.³ W ten sposób narodziła się koncepcja przenoszenia dwóch zarodków (2-embryo transfer, 2-ET).

Chociaż ta zmiana polityki przenoszenia zarodków wyeliminowała większość ciąż wielopłodowych wyższego rzędu, częstość występowania ciąż bliźniaczych pozostała duża. Zaledwie rok po pracy Templetona i Morris grupa autorów fińskich, Vilska i wsp., zaproponowała koncepcję planowego przenoszenia pojedynczego zarodka (elective single embryo transfer, eSET).⁴ Ze względu na przekonanie, że eSET pozwala na ograniczenie niepomyślnych wyników u matek i ich potomstwa przez zmniejszenie częstości porodów bliźniaczych, od tamtego czasu dążenie do eSET stało się niemal obsesją.⁵ Uważna analiza koncepcji eSET ujawnia jednak, że jest ona oparta na założeniach, które ze statystycznego punktu widzenia są niewłaściwe.

Proponowane uzasadnienie planowego przenoszenia pojedynczego zarodka

Debatę dotyczącą eSET napędza tylko jeden argument: unikanie ciąż bliźniaczych ograniczy nadmierną częstość występowania niepomyślnych wyników u matek i ich potomstwa. Zwolennicy eSET opierają ten pogląd na uznanej obserwacji położniczej, że ciąże bliźniacze wiążą się z większym ryzykiem dla matek i noworodków niż ciąże pojedyncze. To rzeczywiście prawda, ale jednocześnie to stwierdzenie jest również głównym powodem, dla którego zwolennicy eSET są w błędzie.

Już samo to, że ciąża bliźniacza prowadzi do urodzenia dwójki dzieci, a ciąża pojedyncza do urodzenia tylko jednego dziecka, wskazuje, że ciąża bliźniacza powinna się wiązać z większym ryzykiem. Należy jednak uświadomić sobie, że ta różnica ryzyka wiąże się też z różnym wynikiem ciąży (dwoje dzieci w porównaniu z jednym).

Porównanie profilu ryzyka między zdarzeniami, które znacznie różnią się wynikami, ma sens i jest uzasadnione statystycznie w kontekście paradygmatu położniczego, który działa wstecz i na który nie można wywrzeć wpływu. Natomiast porównanie statystyczne w ramach prospektywnego paradygmatu (tj. paradygmatu dotyczącego niepłodności) musi być oparte na identycznych wynikach leczenia (tj. urodzeniu albo jednego, albo dwojga dzieci). Dlatego też w celu zrównania wyników leczenia w odniesieniu do prospektywnego paradygmatu położniczego dotyczącego bliźniąt ostatecznym ocenianym wynikiem w grupie kontrolnej również musi być urodzenie dwójki potomstwa. Właściwe jest więc porównanie nie między jedną ciążą bliźniaczą i jedną ciążą pojedynczą, a między jedną ciążą bliźniaczą i dwiema kolejnymi ciążami pojedynczymi.⁶

W publikacji z 2009 roku nasza grupa badawcza zauważyła, że jeżeli porównań ryzyka dokonuje się we właściwy sposób, to większe ryzyko niepomyślnych wyników w przypadku ciąż bliźniaczych niemal całkowicie znika.⁶ Z wyjątkiem pacjentek, które nie życzą sobie bliźniąt ze względów społecznych (a które wśród pacjentek dotkniętych niepłodnością stanowią mniejszość⁷) i/lub pacjentek z medycznymi przeciwwskazaniami do ciąży bliźniaczej, nie ma żadnych innych wskazań do eSET. Co więcej, w takich okolicznościach eSET należy u większości pacjentek traktować jako postępowanie przeciwwskazane, ponieważ wiąże się ono z gorszymi wynikami dla pacjentki w porównaniu z 2-ET, nie oferując w zamian żadnych równoważnych korzyści.

Dane z piśmiennictwa zgodnie wskazują, że eSET zmniejsza szansę zajścia pacjentki w ciążę metodą zapłodnienia in vitro w porównaniu z 2-ET.⁸ Takie zmniejszenie szansy zajścia w ciążę mogłoby być do przyjęcia, gdyby kompensowało rzeczywiście zwiększone ryzyko (przy czym niepłodne kobiety są w rzeczywistości gotowe na znaczne ryzyko w celu zwiększenia szansy zajścia w ciążę^7,9). Moim zdaniem łamie to jednak najbardziej podstawowe zasady etyki medycznej przez zmniejszenie i opóźnienie szansy uzyskania ciąży bez rekompensujących korzyści.

Zwolennicy eSET argumentują, że kombinacja przeniesienia pojedynczego świeżego zarodka oraz późniejsze przeniesienie wcześniej zamrożonego zarodka stwarza niemal taką samą szansę ciąży jak jeden zabieg 2-ET,⁸ ale każde zmniejszenie szansy lub opóźnienie uzyskania ciąży bez kompensacyjnych korzyści należy uznać za niekorzystny wynik leczenia u niepłodnych kobiet.

Jest to zasadnicza kwestia, która odróżnia zmianę praktyki 2-ET na eSET od wcześniejszego przejścia od przenoszenia wielu zarodków do praktyki 2-ET. Templeton i Morris wykazali, że u pacjentek z dobrym rokowaniem zmniejszenie liczby przenoszonych zarodków istotnie zmniejszyło liczbę ciąż wyższego rzędu bez niekorzystnego wpływu na szansę uzyskania ciąży przez zapłodnienie in vitro.³ Ta zmiana praktyki spowodowana pracą Templetona i Morris różni się jednak pod dwoma kluczowymi względami od obecnie propagowanej koncepcji eSET: po pierwsze, ograniczyła ona występowanie ciąż wielopłodowych wyższego rzędu, które bez wątpienia wiążą się z większym ryzykiem niż ciąże bliźniacze. Potencjalna korzyść z ograniczenia liczby ciąż wielopłodowych wyższego rzędu była więc większa od oczekiwanej w związku z ograniczeniem liczby ciąż bliźniaczych. Po drugie, efekt ten uzyskano bez zmniejszenia szansy zajścia w ciążę.

Natomiast eSET, jak zauważono wyżej na podstawie naszej oceny piśmiennictwa, nie poprawia wyników leczenia w bardzo istotny klinicznie sposób, natomiast bez wątpienia zmniejsza szansę uzyskania ciąży przez zapłodnienie in vitro.⁶

Dowody słuszności koncepcji

Słuszność koncepcji eSET zależy od tego, czy główny argument wysunięty w naszej pracy z 2009 roku jest prawdziwy: wyniki jednej ciąży bliźniaczej nie stwarzają istotnie większego zagrożenia dla matki ani noworodków niż wyniki dwóch kolejnych ciąż pojedynczych.⁶ Doszliśmy do tego wniosku na podstawie przeglądu piśmiennictwa, a także przeglądu systematycznego, który opublikowali Helmerhorst i wsp.¹⁰ Autorzy ci, jak podsumowano w komentarzu opublikowanym w tym samym roku,¹¹ stwierdzili jedynie niewielkie, jeżeli w ogóle jakiekolwiek, różnice częstości występowania porodów bardzo przedwczesnych, urodzeń dzieci z bardzo małą masą ciała, a także urodzeń dzieci o zbyt małej masie ciała w stosunku do wieku ciążowego między bliźniętami poczętymi w wyniku zapłodnienia in vitro a poczętymi w sposób naturalny.

Wśród bliźniąt poczętych w następstwie zapłodnienia in vitro wykazano jednak mniejszą umieralność w okresie okołoporodowym oraz większą częstość hospitalizacji noworodków. Autorzy przeglądu doszli do wniosku, że wśród bliźniąt poczętych w następstwie zapłodnienia in vitro ryzyko poważnych niepomyślnych wyników ciąży było w przybliżeniu o 40% mniejsze niż wśród naturalnie poczętych bliźniąt, podczas gdy dla ciąż pojedynczych uzyskanych w następstwie zapłodnienia in vitro wykazano w rzeczywistości większe ryzyko niepomyślnych wyników ciąży niż w przypadku naturalnie poczętych pojedynczych płodów.

Na podstawie przeglądu systematycznego przeprowadzonego przez tych autorów można sądzić, że kiedy do zdefiniowania ryzyka wykorzystuje się dane na temat położniczych wyników leczenia, to: 1) trzeba porównywać jedną ciążę bliźniaczą z dwiema ciążami pojedynczymi, 2) dane muszą zostać skorygowane względem różnic wyników między ciążami uzyskanymi w następstwie zapłodnienia in vitro a poczęciami naturalnymi. Gdy postąpiliśmy w taki sposób, wykazaliśmy, że klinicznie istotne ryzyko dla matek i noworodków przestało się znacząco różnić.⁶