Kontrolne MR w razie przewlekłej farmakoterapii wykonuje się: po roku w przypadku mikrogruczolaków i po 3 miesiącach w przypadku makrogruczolaków bez zadowalającej odpowiedzi klinicznej lub jeśli stężenia PRL się nie zmniejszają.1,2,20 Dodatkowo zaleca się ocenę pola widzenia u pacjentów z makrogruczolakiem oraz ocenę gęstości kości i wydzielania innych hormonów tropowych.

Wpływ agonistów dopaminergicznych na ciążę

Jak zaznaczono powyżej, nie ma danych potwierdzających teratogenny wpływ bromokryptyny i kabergoliny.32-34 Nie wykazano też, by bromokryptyna lub kabergolina stosowane w leczeniu niepłodności zwiększały odsetek poronień, ciąż wielopłodowych lub wad wrodzonych.37,38 Uzasadnia to, w wielu przypadkach, rozpoczęcie terapii tymi lekami przed zastosowaniem indukcji jajeczkowania, która wiąże się z większym ryzykiem powikłań ciąży.

Indukcja jajeczkowania

W przypadku braku regularnych owulacji mimo normalizacji stężeń PRL podczas terapii agonistami dopaminergicznymi należy wziąć pod uwagę inne przyczyny jej zaburzeń. W zależności od sytuacji można wtedy włączyć leki indukujące owulację: antyestrogeny, inhibitory aromatazy lub gonadotropiny.27,39

Leczenie przewlekłe

Po 2 latach leczenia u pacjentek, u których osiągnięto normalizację parametrów klinicznych i biochemicznych, można podjąć próbę zakończenia farmakoterapii. Początkowo należy zmniejszać dawkę agonistów dopaminergicznych przy jednoczesnym monitorowaniu stężeń PRL. Po zakończeniu leczenia powinno się monitorować pacjentkę co 3 miesiące przez rok, a następnie co 12 miesięcy przez 5 lat. U kobiet leczonych z powodu makrogruczolaka kontrolne MR planuje się po 6 miesiącach od zakończenia farmakoterapii, a następnie raz do roku.40,41 W piśmiennictwie istnieją spore rozbieżności dotyczące odsetka nawrotów (biochemicznych i klinicznych) hiperprolaktynemii po zakończeniu leczenia. Jest on jednak szczególnie duży dla makrogruczolaków (33-78%).41

Leczenie radykalne

Leczenie radykalne obejmuje leczenie chirurgiczne i radioterapię. Odgrywa ono jednak marginalną rolę w terapii niepłodności związanej z hiperprolaktynemią. Jest zarezerwowane dla szczególnych grup pacjentów:

  • z opornością na farmakoterapię bądź jej nietolerancją
  • ze zmianami złośliwymi
  • z chorobami, które wykluczają zastosowanie agonistów dopaminergicznych (np. chorobami psychicznymi)
  • z zawałem przysadki lub wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego.

Leczenie chirurgiczne przeprowadza się najczęściej z dostępu przez zatokę klinową (resekcja transfenoidalna). Odsetek pacjentów, u których normalizują się stężenia PRL, wynosi 65-85% dla mikrogruczolaków i 16-40% dla makrogruczolaków.2,29

Radioterapia jest zarezerwowana dla chorych, u których leczenie operacyjne było nieskuteczne lub w rzadkich przypadkach zmian złośliwych.2,29

Leczenie w hiperprolaktynemii o innej etiologii

W terapii hiperprolaktynemii związanej z chorobami systemowymi rekomendowanym postępowaniem jest leczenie choroby podstawowej. W przypadku hiperprolaktynemii indukowanej lekami wskazana może być zmiana postępowania terapeutycznego, choć niektórzy autorzy dopuszczają włączenie niedużych dawek agonistów dopaminergicznych.2,9

Podsumowanie

Hiperprolaktynemia stanowi dość częsty problem medyczny, choć w opinii autorów jego rola jako samodzielnej przyczyny niepłodności jest przeceniana. Mimo że diagnostyka tego stanu wydaje się stosunkowo prosta (pojedyncze oznaczenie stężenia PRL w surowicy krwi), to stany takie jak hiperprolaktynemia polekowa, w chorobach systemowych, hiperprolaktynemia idiopatyczna czy makroprolaktynemia utrudniają właściwą interpretację wyników. Identyfikacja tych stanów u kobiet, które nie mają objawów, pozwoli zmniejszyć liczbę pacjentek leczonych bez wyraźnych przesłanek medycznych.

Hyperprolactinemia and its significance in the diagnosis and treatment of female infertility

Abstract

Hyperprolactinemia is defined as an elevated concentration of prolactin (PRL) in the serum. Currently, a single measurement is recommended for diagnosing hyperprolactinemia. The most common causes of hyperprolactinemia are pituitary adenomas, drug-induced or idiopathic hyperprolactinemia and hyperprolactinemia in the course of systemic diseases. It is essential to rule out macroprolactinemia and hyperprolactinemia related to physiological conditions (such as intercourse, pregnancy, puerperium), especially in asymptomatic patients. The clinical picture differs depending on the concentration of PRL and includes: abnormal menstrual cycles, galactorrhea, decreased libido and infertility. Although infertility may be an effect of markedly elevated PRL levels, hyperprolactinemia should not be treated as a single cause of infertility if it is not related to ovulatory dysfunction. Treatment is indicated only in symptomatic cases, and dopaminergic agonists are a first-line therapy. Surgery and radiotherapy have very limited application in the treatment of hyperprolactinemia-related infertility.

Piśmiennictwo

1. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2006;65(2):265-73. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02562.x.

2. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al.; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(2):273-88. doi:10.1210/jc.2010-1692.

3. World Health Organization. Recent advances in medically assisted conception. Report of a WHO Scientific Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1992;820:1-111.

4. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999;44(12 Suppl):1075-84.

5. Greer ME, Moraczewski T, Rakoff JS. Prevalence of hyperprolactinemia in anovulatory women. Obstet Gynecol 1980;56(1):65-9.

6. Unuane D, Tournaye H, Velkeniers B, et al. Endocrine disorders & female infertility. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25(6):861-73. doi:10.1016/J.BEEM.2011.08.001.

7. Kredentser JV, Hoskins CF, Scott JZ. Hyperprolactinemia – a significant factor in female infertility. Am J Obstet Gynecol 1981;139(3):264-7. doi:10.1016/0002-9378(81)90006-5.

8. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(3):377-82. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03667.x.

9. Vilar L, Abucham J, Albuquerque JL, et al. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas – an overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch Endocrinol Metab 2018;62(2):236-63. doi:10.20945/2359-3997000000032.

10. Tyson JE, Hwang P, Guyda H, et al. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1972;113(1):14-20.

11. Bunner DL, Vanderlaan EF, Vanderlaan WP. Prolactin levels in nursing mothers. Am J Obstet Gynecol 1978;131(3):250-2. doi:10.1016/0002-9378(78)90594-X.

12. Brody S, Krüger TH. The post-orgasmic prolactin increase following intercourse is greater than following masturbation and suggests greater satiety. Biol Psychol 2006;71(3):312-5. doi:10.1016/J.BIOPSYCHO.2005.06.008.

13. Morris CJ, Aeschbach D, Scheer FA. Circadian system, sleep and endocrinology. Mol Cell Endocrinol 2012;349(1):91-104. doi:10.1016/J.MCE.2011.09.003.

14. Molitch ME. Drugs and prolactin. Pituitary 2008;11(2):209-18. doi:10.1007/s11102-008-0106-6.

15. David SR, Taylor CC, Kinon BJ, et al. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000;22(9):1085-96. doi:10.1016/S0149-2918(00)80086-7.

16. Corenblum B, Sirek AM, Horvath E, et al. Human mixed somatotrophic and lactotrophic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1976;42(5):857-63. doi:10.1210/jcem-42-5-857.

17. Heyburn PJ, Gibby OM, Hourihan M, et al. Primary hypothyroidism presenting as amenorrhoea and galactorrhoea with hyperprolactinaemia and pituitary enlargement. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292(6536):1660-1.

18. Newey PJ, Gorvin CM, Cleland SJ, et al. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia. N Engl J Med 2013;369:2012-20. doi:10.1056/NEJMoa1307557.

19. Kostrzak A, Warenik-Szymankiewicz A, Meczekalski B. The role of serum PRL bioactivity evaluation in hyperprolactinaemic women with different menstrual disorders. Gynecol Endocrinol 2009;25(12):799-806. doi:10.3109/09513590903209329.

20. Brue T, Delemer B; French Society of Endocrinology (SFE) work group on the consensus on hyperprolactinemia. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: expert consensus – French Society of Endocrinology. Ann Endocrinol (Paris) 2007;68(1):58-64. doi:10.1016/j.ando.2006.11.001.

21. Demura R, Ono M, Demura H, et al. Prolactin directly inhibits basal as well as gonadotropin-stimulated secretion of progesterone and 17β-estradiol in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab 1982;54(6):1246-50. doi:10.1210/jcem-54-6-1246.

22. DiZerega GS, Hodgen GD. Luteal phase dysfunction infertility: a sequel to aberrant folliculogenesis. Fertil Steril 1981;35(5):489-99.

23. Crosignani PG, Scarduelli C, Brambilla G, et al. Spontaneous pregnancies in hyperprolactinemic women. Gynecol Obstet Invest 1985;19:17-20. doi:10.1159/000299003.

24. Franks S, Murray MA, Jequier AM, et al. Incidence and significance of hyperprolactinaemia in women with amenorrhea. Clin Endocrinol (Oxf) 1975;4(6):597-607.

25. Jacobs HS, Franks S, Murray MA, et al. Clinical and endocrine features of hyperprolactinaemic amenorrhoea. Clin Endocrinol (Oxf) 1976;5(5):439-54.

26. Buckman MT, Peake GT. Incidence of galactorrhea – reply. JAMA 1976;236:2747. doi:10.1001/jama.1976.03270250017015.

27. Crosignani PG. Management of hyperprolactinemic infertility Middle East Fertil Soc J 2012;17(2):63-9. doi:10.1016/J.MEFS.2012.04.003.

28. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril 2015;103(4):e27-32. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.12.128.

29. Tirosh A, Shimon I. Current approach to treatments for prolactinomas. Minerva Endocrinol 2016;41(3):316-23.

30. Kletzky OA, Vermesh M. Effectiveness of vaginal bromocriptine in treating women with hyperprolactinemia. Fertil Steril 1989;51(2):269-72.

31. Halperin Rabinovich I, Cámara Gómez R, García Mouriz M, et al; Grupo de Trabajo de Neuroendocrinología de la SEEN. Guía clínica de diagnóstico y tratamiento del prolactinoma y la hiperprolactinemia. Endocrinol Nutr 2013;60(6):308-19. doi:10.1016/j.endonu.2012.11.005.

32. Ricci E, Parazzini F, Motta T, et al. Pregnancy outcome after cabergoline treatment in early weeks of gestation. Reprod Toxicol 2002;16(6):791-3.

33. Colao A, Abs R, Bárcena DG, et al. Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:66-71. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03000.x.

34. Carizza C, Abdelmassih V, Abdelmassih S, et al. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2008;17(6):751-5.

35. Morange I, Barlier A, Pellegrini I, et al. Prolactinomas resistant to bromocriptine: long-term efficacy of quinagolide and outcome of pregnancy. Eur J Endocrinol 1996;135(4):413-20. doi:10.1530/EJE.0.1350413.

36. Webster J, Piscitelli G, Polli A, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994;331(14):904-9. doi:10.1056/NEJM199410063311403.

37. Weil C. The safety of bromocriptine in hyperprolactinaemic female infertility: a literature review. Curr Med Res Opin 1986;10(3):172-95. doi:10.1185/03007998609110437.

38. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, et al. Pregnancy outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod Toxicol 1996;10(4):333-7. doi:10.1016/0890-6238(96)00063-9.

39. Crosignani PG. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;125(2):152-64. doi:10.1016/ J.EJOGRB.2005.10.005.

40. Barber TM, Kenkre J, Garnett C, et al. Recurrence of hyperprolactinaemia following discontinuation of dopamine agonist therapy in patients with prolactinoma occurs commonly especially in macroprolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(6):819-24. doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04136.x.

41. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, et al. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003;349:2023-33. doi:10.1056/NEJMoa022657.

Do góry