Michelle Petri, MD, MPH

Romy Kallas, MD

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE – systemic lupus erythematosus) jest autoimmunologiczną chorobą układową, która występuje u kobiet w wieku rozrodczym. Mimo że większość ciąż kończy się pomyślnie (podawana w piśmiennictwie częstość urodzeń żywych wynosi 85%¹), to ciąża u kobiety z SLE wiąże się z dużym ryzykiem. Problemy te wynikają ze zwiększonego matczynego ryzyka rzutów choroby^2-4, stanu przedrzucawkowego i umieralności matczynej⁵, a także z ryzyka dla płodu w postaci wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania, utraty ciąży⁶ oraz urodzeń przedwczesnych⁷. W niniejszym przeglądzie przeanalizowałyśmy dostępne dane na temat immunologii tocznia w ciąży, a także ryzyka dla matek i płodów oraz wyników leczenia.

Immunologia SLE

Zdumiewające, jak wciąż niewiele wiadomo na temat immunologii SLE w ciąży. U ciężarnych z tą chorobą dochodzi do dysregulacji gonadalnych i nadnerczowych hormonów steroidowych⁸. W prawidłowej ciąży estrogeny i progesteron stymulują cytokiny komórek Th2 i hamują cytokiny komórek Th1, natomiast siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) odgrywa rolę immunosupresyjną. U kobiet z SLE podczas ciąży stężenia tych 3 hormonów są istotnie mniejsze, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, być może z powodu dysfunkcji łożyska⁸. Stężenie prolaktyny jest zaś zwiększone w drugim trymestrze i osiąga szczyt w trzecim¹. Duże stężenie prolaktyny koreluje z aktywnością SLE podczas ciąży^1,9 i niekorzystnymi jej wynikami⁹.

U ciężarnych z SLE stwierdza się również zaburzenia dotyczące cytokin, niezależnie od tego, czy choroba jest aktywna klinicznie, czy też nie. Zwiększenie stężeń interleukiny (IL) 6 i cytokiny wytwarzanej przez komórki Th2 jest mniejsze od oczekiwanego, a stężenie IL10 i czynnika wzrostu komórek B stale podwyższone¹⁰.

W badaniu PROMISSE porównującym 487 ciąż u pacjentek z SLE z 204 ciążami u zdrowych kobiet stwierdzono wczesną nadmierną aktywację szlaku dopełniacza, wykrytą na podstawie zwiększonego stężenia produktów tego szlaku – Bb oraz SC5b-9¹¹. Korelowało ono z niepomyślnymi wynikami ciąży, w tym ze zgonami płodów i noworodków, urodzeniami przedwczesnymi, stanem przedrzucawkowym i/lub wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania płodu¹¹. W jednej pracy u ciężarnych z SLE opisano mutacje genów kodujących białka regulatorowe układu dopełniacza¹². Białka te ulegają znacznej ekspresji na błonach trofoblastu i zapobiegają nadmiernej aktywacji dopełniacza w przebiegu niepowikłanych ciąż¹³.

Ciąża powikłana stanem przedrzucawkowym u pacjentek z SLE wiąże się z zaburzeniami dotyczącymi czynników angiogennych. W badaniu kliniczno-kontrolnym, w którym posłużono się przechowywanymi próbkami surowicy, u ciężarnych z SLE i stanem przedrzucawkowym stwierdzono istotnie większe stężenie rozpuszczalnej kinazy tyrozynowej fms-podobnej typu 1 (sFlt1 – soluble fms-like tyrosine kinase 1), która jest czynnikiem antyangiogennym¹⁴. Zwiększenie stężenia sFlt1, obserwowane już po 12-15 tygodniach ciąży, silnie korelowało z niepomyślnymi wynikami ciąży¹.

Biorąc pod uwagę zakres zaburzeń immunologicznych, endokrynologicznych i angiogennych w przebiegu ciąży u kobiet z SLE, nie jest zaskakujące, że ciąże u tych pacjentek mogą się wiązać z wieloma niekorzystnymi następstwami. Opisywane zmiany nie zostały jednak zintegrowane w taki sposób, aby był on użyteczny klinicznie u poszczególnych pacjentek.

Wyniki ciąży u matek

Ciąża u pacjentek z SLE wiąże się z ryzykiem rzutu choroby z zajęciem nerek¹⁶, stanu przedrzucawkowego oraz konieczności rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie, a także z 20-krotnym wzrostem umieralności matczynej⁵.

Aktywność choroby a toczniowe zapalenie nerek

Tabela 1. Badania kliniczno-kontrolne dotyczące występowania rzutów SLE podczas ciąży

W wielu badaniach kliniczno-kontrolnych uzyskano sprzeczne wyniki dotyczące prawdopodobieństwa rzutów choroby podczas ciąży. Mimo że w niektórych ośrodkach nie obserwowano różnicy w częstości ich występowania^17-20, to w innych stwierdzono większe ryzyko rzutu (tab. 1)^2-4 u ciężarnych z SLE w porównaniu z chorymi niebędącymi w ciąży. Te różnice wynikają prawdopodobnie z doboru pacjentek, a nie z różnic w protokołach badań lub definicji rzutu choroby. Większą częstość występowania rzutów odnotowano w szczególności w badaniach, w których uczestniczyły Afroamerykanki, pacjentki z toczniowym zapaleniem nerek oraz z nieplanowaną ciążą¹.

U pacjentek z aktywnością tocznia w określonym narządzie w ciągu 6 miesięcy przed ciążą stwierdzono większe prawdopodobieństwo utrzymywania się lub wzrostu tego samego rodzaju aktywności podczas ciąży²¹. Większość rzutów miała niewielkie lub umiarkowane nasilenie^7,21-23 i poddawała się leczeniu polegającemu na nieznacznym zwiększeniu dawki prednizonu. Ciężkie rzuty stanowiły tylko 2-20% wszystkich przypadków^7,21-24. Nie obserwowano żadnego szczególnie charakterystycznego momentu występowania rzutów, ponieważ w niektórych badaniach rzuty pojawiały się wcześnie²⁰, a w innych późno podczas ciąży⁴.