prof. dr hab. n. med. Jerzy Windyga

Termin „poronienie” oznacza utratę ciąży przed uzyskaniem przez płód zdolności do życia poza organizmem matki. Według różnych organizacji i towarzystw naukowych poronienie jest definiowane jako utrata ciąży przed 20 lub 24 tygodniem ciąży¹. Jest ono dość częstym zjawiskiem, albowiem szacuje się, że występuje w około 15% wszystkich rozpoznanych klinicznie ciąż. Poronienia nawracające są definiowane jako utrata ≥3 kolejnych ciąż^1,2. Częstość ich występowania szacuje się na 1% par starających się o dziecko. Gdyby przyjąć zgodnie z wytycznymi niektórych towarzystw naukowych, że poronienia nawracające oznaczają utratę ≥2 kolejnych ciąż, to wówczas problem ten dotyczyłby 5% par starających się o dziecko.

Do większości utrat ciąży dochodzi w pierwszym trymestrze, najczęściej przed 10 tygodniem ciąży, i często wynika to z aneuploidii, czyli nieprawidłowej liczby chromosomów w komórkach płodu². Inne uznane przyczyny nawrotowych utrat ciąży (RPL – recurrent pregnancy loss), zwłaszcza w drugim trymestrze, to wrodzone zaburzenia budowy macicy i niewydolność szyjki macicy³. Znaczenie zakażeń oraz zaburzeń immunologicznych i endokrynnych w patogenezie RPL nie zostało do końca wyjaśnione¹. Wiadomo natomiast, że ryzyko kolejnego poronienia u kobiety, która przebyła już 3 poronienia w pierwszym trymestrze ciąży, zwiększa się wraz z wiekiem rozrodczym¹.

Od ponad dwóch dekad wśród potencjalnych przyczyn RPL wymienia się zaburzenia krzepnięcia krwi, których istotą jest skłonność do tzw. nadkrzepliwości, a które określa się mianem trombofilii. Celem niniejszej pracy są odpowiedzi na 3 pytania:

• Czy trombofilia może zwiększać ryzyko RPL?
• Jeśli tak, to w jakim mechanizmie?
• Jeżeli zachodzi związek przyczynowo-skutkowy między trombofilią a RPL, to jaka interwencja terapeutyczna byłaby wskazana?

Zespół antyfosfolipidowy

O tym, że zaburzenia krzepnięcia krwi mogą prowadzić do RPL, świadczy zespół antyfosfolipidowy (APS – antiphospholipid syndrome). Jest on chorobą autoimmunologiczną, w której przebiegu pojawiają się przeciwciała skierowane przeciwko kompleksom białkowo-fosfolipidowym (APA – antiphospholipid antibodies). Przeciwciałom tym przypisuje się właściwości prozakrzepowe. Najważniejszymi APA są: antykoagulant toczniowy (LA – lupus anticoagulant), przeciwciała antykardiolipinowe (aCL – anticardiolipin antibodies) oraz przeciwciała przeciwko β₂-glikoproteinie I (aβ2GPI – anti-β₂-glycoprotein I antibodies)⁴. W tabeli 1 przedstawiono kryteria diagnostyczne APS. Zespół ten jest klasycznym przykładem nabytej trombofilii.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego*

Tylko współistnienie APA z ≥1 objawami klinicznymi wymienionymi w tabeli 1 upoważnia do rozpoznania APS. Niekiedy jedynym symptomem APS jest zakrzepica, innym razem są nim powikłania położnicze, a jeszcze innym – zarówno powikłania zakrzepowe, jak i położnicze. Szacuje się, że wczesne poronienia występują w 26-35% ciąż u kobiet z APS, natomiast związane z obecnością APA stan przedrzucawkowy, rzucawka, poród przedwczesny lub śmierć wewnątrzmaciczna – u 10-20% ciężarnych z APS⁴. Uważa się, że głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań położniczych u kobiet z APS są:

• obecność LA
• obecność więcej niż jednego APA (szczególnie wszystkich 3 APA)
• obecność APA w klasie IgG (a nie IgM)
• dodatni wywiad zakrzepowo-zatorowy
• dodatni wywiad powikłań położniczych
• współistniejące choroby autoimmunologiczne
• niedobory składowych układu dopełniacza⁵.

Warto nadmienić, że u części osób obecność APA nie wiąże się z żadnymi objawami chorobowymi.

W 2019 roku opublikowano wytyczne postępowania w APS⁶. Eksperci European League Against Rheumatism (EULAR) zalecają w nich, aby kobiety w ciąży z wywiadem wyłącznie położniczego APS (bez wywiadu zakrzepowo-zatorowego) pod postacią ≥3 kolejnych poronień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10 tygodniem ciąży lub ≥1 niewyjaśnionych epizodów obumarcia prawidłowo rozwijającego się płodu ≥10 tygodni ciąży otrzymywały kwas acetylosalicylowy w małej dawce (LDASA – low-dose acetylsalicylic acid; 75-100 mg dziennie) oraz heparynę (najlepiej) drobnocząsteczkową (LMWH – low-molecular-weight heparin) w dawce profilaktycznej. Z kolei u ciężarnych z wywiadem wyłącznie położniczego APS pod postacią ≥1 przedwczesnych porodów morfologicznie prawidłowego noworodka ≤34 tygodnia ciąży w związku z ryzykiem wystąpienia ciężkiego stanu przedrzucawkowego, rzucawki lub ciężkiej niewydolności łożyska zaleca się stosowanie LDASA lub LDASA i LMWH w dawce profilaktycznej. Autorzy wytycznych wskazują na zasadność rozpoczynania terapii LDASA przed zajściem w ciążę, z kolei LMWH powinna zostać dołączona w chwili potwierdzenia ciąży. Co bardzo ważne, LMWH powinno się stosować także przez 6 tygodni po urodzeniu dziecka, gdyż ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (TE – thromboembolism) u matki jest największe w okresie połogu (tab. 2)

Tabela 2. Postępowanie terapeutyczne u kobiet w ciąży ze stwierdzonym położniczym zespołem antyfosfolipidowym

.

Eksperci EULAR poruszają także bardzo ważne zagadnienie opieki nad kobietami w ciąży z położniczym APS, które nie zdołały urodzić dziecka pomimo zastosowania LMWH w dawkach profilaktycznych i/lub LDASA. W takiej sytuacji można rozważyć zwiększenie dawki LMWH do dawki terapeutycznej lub dołączenie hydroksychlorochiny bądź małej dawki prednizolonu w pierwszym trymestrze albo – w szczególnych przypadkach – zastosowanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG – intravenous immunoglobulin). Trzeba jednak wyraźnie zaznaczyć, że skuteczność tych opcji terapeutycznych jest w najlepszym razie wątpliwa⁶.

Kobiety w ciąży z APS i dodatnim wywiadem zakrzepowo-zatorowym wymagają najbardziej agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego. Wynika to zarówno z dużego zagrożenia nawrotu epizodu TE, jak i dużego ryzyka wystąpienia powikłań położniczych. W takiej sytuacji przez całą ciążę stosuje się LMWH w dawce terapeutycznej wraz z LDASA⁶. Warto w tym miejscu przypomnieć dwie kwestie: