• leki z grupy antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonists) wykazują działanie teratogenne i dlatego z chwilą potwierdzenia ciąży u kobiety z APS, która otrzymuje VKA, należy je natychmiast odstawić i włączyć LMWH lub heparynę niefrakcjonowaną (UFH – unfractionated heparin)
• VKA nie przechodzą do mleka matki i dlatego można je przyjmować w okresie karmienia.

Na zakończenie omawiania APS chciałbym, dość nietypowo, zatrzymać się przy patofizjologii tej choroby. Nietypowo, albowiem zwykle aspekty patofizjologiczne omawia się przed prezentacją zasad leczenia. Jednak w przypadku APS to obserwacje kliniczne w większym stopniu niż znajomość mechanizmów patofizjologicznych doprowadziły do sformułowania zasad postępowania terapeutycznego, którego podstawą jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych.

Głównym celem antygenowym APA jest β₂GPI. To białko osocza, które w warunkach fizjologicznych ma duże powinowactwo do powierzchni fosfolipidowych błon komórkowych⁵. Znajdujące się na powierzchni komórek kompleksy APA i β₂GPI zwiększają ekspresję molekuł adhezyjnych, takich jak E-selektyna i czynnik tkankowy (TF – tissue factor), zmniejszają zaś aktywność endogennych inhibitorów krzepnięcia, w tym inhibitora szlaku czynnika tkankowego (TFPI – tissue factor pathway inhibitor) i aktywnego białka C (APC – activated protein C), a także aktywują układ dopełniacza^7-10. Wszystkie te działania APA prowadzą do zwiększenia pogotowia zakrzepowego. W badaniach eksperymentalnych na myszach wykazano, że istotnym mediatorem wyżej opisanych oddziaływań jest aneksyna II – białko obecne także u ludzi¹¹.

Inne prozakrzepowe mechanizmy działania APA to aktywacja płytek krwi oraz neutrofilów. Zaktywowane płytki krwi zwiększają ekspresję glikoproteiny IIb/IIIa, będącej receptorem dla fibrynogenu, natomiast aktywacja neutrofilów pobudza ekspresję TF oraz powoduje uwolnienie tzw. zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NET – neutrophil extracellular traps) i interleukiny 8, co może sprzyjać rozwojowi zakrzepicy^12,13. W przebiegu APS obserwuje się także zwiększenie uwalniania przez monocyty mikrocząsteczek prozakrzepowych¹⁴. Przeciwciała antyfosfolipidowe wykazują także zdolność do pobudzenia kompleksu mTOR (mechanistic target of rapamycin) na komórkach endotelium, co może prowadzić do rozwoju mikroangiopatii zależnej od APS¹⁵.

Przyczyny niepowodzeń położniczych w przebiegu APS upatruje się głównie w prozakrzepowych właściwościach APA. Potwierdzeniem słuszności tej koncepcji jest obserwowane zwiększenie częstości urodzeń u kobiet z dodatnim wywiadem położniczego APS po zastosowaniu leków przeciwzakrzepowych^1,6. Jednak poza działaniem prozakrzepowym APA mogą niekorzystnie wpływać na rozwój ciąży także w innych mechanizmach. Zwraca się przy tym uwagę na rolę, jaką odgrywają APA w zaburzeniach waskularyzacji łożyska, na które obok zakrzepicy składa się proces immunozapalny¹⁶. W tętnicach spiralnych kobiet z APS, które utraciły ciążę, wykrywa się obok zakrzepów m.in. przewężenia, pogrubienie wewnętrznej warstwy ściany naczyniowej (intimy) oraz martwicę włóknikową. Jednym z głównych mediatorów procesu zapalnego wyzwalanego przez APA jest czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α) – prozapalna cytokina, która uczestniczy w szlakach sygnałowych limfocytów T i aktywuje układ dopełniacza¹⁷. W modelu eksperymentalnym wykazano, że w przeciwieństwie do myszy w ciąży z obecnym TNFα myszy w ciąży pozbawione TNFα nie są obciążone zwiększonym ryzykiem utraty ciąży w następstwie wstrzyknięcia APA¹⁸. Zdaniem niektórych ekspertów pozytywny wpływ LMWH i UFH na przebieg ciąży u kobiet z APS wynika nie z działania przeciwzakrzepowego heparyn, lecz z ich działania osłabiającego układ dopełniacza^1,19. W pewnym stopniu potwierdzeniem tej teorii było wykazanie, że o ile UFH i LMWH chronią myszy przed indukowaną przez APA utratą ciąży, o tyle dwa inne leki przeciwzakrzepowe – fondaparynuks i hirudyna, które są pozbawione działania osłabiającego układ dopełniacza, nie chronią myszy przed indukowaną przez APA utratą ciąży¹⁹. Jeśli procesy immunozapalne rzeczywiście odgrywają rolę w patogenezie niepowodzeń położniczych u kobiet z APS, to wspomniane wcześniej zalecenie ekspertów EULAR o rozważeniu zastosowania leków pozbawionych działania przeciwzakrzepowego, a wykazujących działanie immunomodulujące i przeciwzapalne, tj. prednizolonu, IVIG i hydroksychlorochiny, w najcięższych przypadkach położniczego APS nabiera głębszej wymowy⁶. Nie ulega jednak wątpliwości, że konieczne są dalsze badania na ten temat.

Warto wspomnieć o roli aneksyny V, znanej uprzednio jako antykoagulacyjne białko łożyskowe typu 1 i obdarzonej dużym potencjałem antykoagulacyjnym, w patofizjologii położniczego APS. Miejscem jej syntezy jest trofoblast²⁰. Aneksyna V ma duże powinowactwo do powierzchni fosfolipidowych. Jej antykoagulacyjne działanie polega na wypieraniu z powierzchni ujemnie naładowanych fosfolipidów aktywnego czynnika krzepnięcia V, który jest niezbędny w procesie powstawania kompleksu protrombinazy. Skutkiem niedoboru aneksyny V na powierzchni trofoblastu jest nadmierne pobudzenie procesu krzepnięcia krwi. Niedobór aneksyny V na komórkach trofoblastu może być wywołany przez przeciwciała przeciwko aneksynie V, w tym APA²¹.

Wrodzona trombofilia a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Termin „trombofilia” oznacza skłonność do zakrzepicy. Wrodzona trombofilia jest skutkiem defektu genetycznego jednego lub więcej białek uczestniczących w procesach hemostazy. Wrodzona trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE – venous thromboembolism), natomiast wydaje się nie mieć istotnego związku ze skłonnością do rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (ATE – arterial thromboembolism), czyli np. udaru niedokrwiennego mózgu, zawału serca i zakrzepicy tętnic obwodowych.

Tabela 3. Defekty hemostazy powszechnie uznane za przyczyny wrodzonej trombofilii i częstość ich występowania w populacji ogólnej oraz ryzyko pierwszego epizodu i nawrotu VTE (dla porównania przedstawiono także dane dla APS)

W tabeli 3 przedstawiono krótką charakterystykę powszechnie akceptowanych (potwierdzonych wynikami badań naukowych) przyczyn wrodzonej trombofilii. Warto zwrócić uwagę, że poszczególne defekty są obarczone różnym ryzykiem wystąpienia zarówno pierwszego epizodu VTE, jak i nawrotu tej choroby. Należy także podkreślić, że wrodzona trombofilia nie jest jednostką chorobową i że jej wykrycie u osoby bez objawów nie oznacza potrzeby włączenia antykoagulacji. Wystarczy powiedzieć, że u 95% osób heterozygotycznych pod względem czynnika V Leiden (FVL – factor V Leiden) nie rozwija się VTE do 65 roku życia^22-24. Można zatem skonstatować, że stan heterozygotyczny wobec FVL jest słabym czynnikiem ryzyka wystąpienia VTE. Z kolei u 50% nosicieli wrodzonego niedoboru endogennych inhibitorów krzepnięcia, czyli białka C (PC – protein C) lub białka S (PS – protein S) bądź antytrombiny (antithrombin, AT), VTE rozwija się przed 50 rokiem życia^22-24 – defekty te są traktowane jako silna trombofilia. Trzeba też podkreślić, że wykrycie wrodzonej trombofilii u osoby po epizodzie VTE nie stanowi automatycznie wskazania do bezterminowej antykoagulacji (odnosi się to zwłaszcza do heterozygot wobec FVL i mutacji G20210A genu protrombiny). Innymi słowy: decyzje terapeutyczne dotyczące leczenia i wtórnej profilaktyki przeciwzakrzepowej VTE u pacjentów z wrodzoną trombofilią muszą być podejmowane indywidualnie i na podstawie całokształtu obrazu klinicznego (np. współistnienie dodatkowych czynników ryzyka VTE), a nie tylko wykrytego defektu hemostazy.

Warto w tym miejscu dodać, że takie parametry hemostazy, jak: zwiększona aktywność czynników krzepnięcia VIII, IX i XI, zwiększone stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI1 – plasminogen activator inhibitor 1) oraz polimorfizm 4G/5G promotora PAI1, nie są uznanymi przyczynami wrodzonej trombofilii, ponieważ dotychczas opublikowane wyniki badań nad tymi parametrami są niejednoznaczne²². Także polimorfizmy 677C→T oraz 1298A→C genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR – methylenetetrahydrofolate reductase) nie są zaliczane do wrodzonej trombofilii, albowiem z ich obecnością nie wiąże się zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu VTE²².

Wrodzona trombofilia a niepowodzenia położnicze

Zainteresowanie wrodzoną trombofilią jako potencjalną przyczyną niepowodzeń położniczych zwiększyło się w momencie, kiedy opisano położniczy APS. Sposób rozumowania był prosty: jeśli obdarzone właściwościami prozakrzepowymi APA mogą powodować RPL i inne powikłania ciąży, to inne defekty hemostazy, których skutkiem jest tzw. stan nadkrzepliwości, zapewne także mogą doprowadzić do niepowodzenia ciąży w mechanizmie zakrzepicy w krążeniu maciczno-łożyskowym. Gdyby hipoteza ta okazała się słuszna, wówczas w profilaktyce niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią należałoby rozważyć stosowanie leków przeciwzakrzepowych, których skuteczność w leczeniu położniczego APS została udowodniona. Czy rzeczywiście tak jest?

Wydaje się mało prawdopodobne, by wrodzona trombofilia przyczyniała się do utraty ciąży w okresie preembrionalnym i embrionalnym, czyli do 10 tygodnia od zapłodnienia. Dopiero od momentu, kiedy łożysko przejmuje całkowicie funkcje pęcherzyka żółtkowego, a więc właśnie około 10 tygodnia ciąży, wrodzona trombofilia u matki może teoretycznie wyzwolić proces zakrzepowy w krążeniu maciczno-łożyskowym, który w konsekwencji mógłby spowodować utratę ciąży¹. Prowadzono co prawda rozważania teoretyczne o możliwym negatywnym wpływie wrodzonej trombofilii na proces implantacji zarodka, ale wyniki badań klinicznych pokazały wręcz coś przeciwnego. Okazało się bowiem, że nosicielstwo czynnika V Leiden przyczynia się do zwiększenia szansy powodzenia implantacji zarodka w procedurze zapłodnienia in vitro (90% powodzeń wśród par z obecnym FVL vs 49% powodzeń wśród par z nieobecnym FVL; p = 0,018) oraz że nie wpływa na zwiększenie ryzyka poronienia w pierwszym trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami z nieobecnym FVL^25,26. Choć wyniki obu cytowanych badań nie upoważniają do sformułowania teorii o ochronnej roli FVL w rozwoju wczesnej ciąży, to jednak podważają opinię o negatywnym wpływie tej trombofilii na ciążę w jej początkowym okresie.

Bardzo ciekawe wyniki uzyskano w badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na myszach, w których oceniano rolę układu białka C w rozwoju wczesnej ciąży^27,28. Po pierwsze, wykazano, że układ białka C – na który składają się obok samego PC także PS i trombomodulina (TM – thrombomodulin) – wpływa korzystnie na rozwój i żywotność łożyska²⁷. Po drugie, myszy z niedoborem TM ginęły we wczesnym okresie ciąży, a samą śmierć wiązano z aktywacją szlaku krzepnięcia krwi zależnego od czynnika tkankowego w krążeniu matczyno-płodowym²⁷. Mediatorami tego procesu były fibryna oraz receptory aktywowane przez proteazy typu 2 i typu 4 (PAR – protease-activated receptors). Co ciekawe, heparyna i warfaryna opóźniały resorpcję płodu z niedoborem TM, ale nie powstrzymywały zaburzeń jego wzrostu. Autorzy tej pracy sugerowali, że aktywny czynnik krzepnięcia II, czyli trombina (centralny enzym kaskady krzepnięcia osocza), odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów komórkowych oraz przyczynia się do apoptozy i zaburzeń inwazji trofoblastu²⁷. Cytowana praca należy do nielicznych, w których wskazano na możliwy patofizjologiczny związek między RPL a wrodzoną trombofilią.

Ponieważ krew w łożysku pochodzi z dwóch źródeł: od matki i płodu, wysunięto hipotezę, że także trombofilia u ojca i płodu może odgrywać rolę w występowaniu niepowodzeń położniczych. Na podstawie wyników badań klinicznych stwierdzono, że obecność trombofilii u ojca nie wpływa na zwiększenie częstości wczesnych i późnych utrat ciąży²⁹. W badaniach na myszach wykazano, że genotyp płodu może wpływać na prozakrzepowe właściwości trofoblastu³⁰. Jednak badania kliniczne u ludzi, które objęły 85 304 noworodki, nie potwierdziły obserwacji poczynionych w eksperymentach na zwierzętach – częstość występowania homozygot i podwójnych heterozygot wobec FVL oraz mutacji G20210A PT wśród noworodków była zgodna z przewidywaniami populacyjnymi, co świadczy o braku istotnego wpływu tych mutacji u dzieci na wzrost częstości występowania niepowodzeń położniczych³¹. Heparyna nie przechodzi przez łożysko, zatem nawet gdyby trombofilia u płodu miała wpływ na przebieg ciąży, zastosowanie tego leku nie miałoby uzasadnienia¹.

W ciągu ostatnich 25 lat przeprowadzono wiele badań klinicznych, których celem było ustalenie związku między wrodzoną trombofilią a utratą ciąży. Od razu należy podkreślić, że wyniki tych badań są niespójne. W badaniu European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) z 1996 roku wykazano niewielkie zwiększenie ryzyka utraty ciąży u kobiet z trombofilią w porównaniu z pacjentkami bez tej skłonności (iloraz szans [OR – odds ratio] 1,35; 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 1,01-1,82)³². Jednak wzrost OR dotyczył głównie późnych utrat ciąży, a nie poronień, które w tym badaniu definiowano jako utrata ciąży przed 28 tygodniem³². Ze statystycznego punktu widzenia wyniki tego badania nie mogą być traktowane jako potwierdzenie związku wrodzonej trombofilii z niepowodzeniami położniczymi, albowiem przedziały ufności wyliczone dla poszczególnych rodzajów trombofilii (FVL, niedobory AT, PC, PS oraz defekty złożone) były szerokie i w dodatku w większości przypadków przekraczały graniczną wartość 1,0.

Systematyczny przegląd piśmiennictwa Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) na temat związku trombofilii z niepowodzeniami położniczymi objął 79 badań, z których 68 było badaniami retrospektywnymi, a jedynie 3 próbami klinicznymi z randomizacją³³. Po ich przeanalizowaniu wskazano na potencjalny związek poszczególnych defektów hemostazy odpowiedzialnych za wrodzoną trombofilię z wczesną i późną utratą ciąży. Podobne wyniki uzyskali autorzy metaanalizy z 2003 roku obejmującej 31 badań, z których zaledwie 2 były prospektywnymi badaniami kohortowymi³⁴. Eksperci podkreślają jednak konieczność zachowania ostrożności przy interpretowaniu wyników tych analiz, albowiem wartości OR i 95% CI dla związku poszczególnych rodzajów trombofilii z niepowodzeniami położniczymi są mało przekonujące¹.

W 2014 roku opublikowano wyniki prospektywnego badania nad związkiem FVL i G20210A PT z powikłaniami ciąży, definiowanymi jako jej utrata lub zaburzenie rozwoju płodu bądź wystąpienie stanu przedrzucawkowego albo przedwczesnego odklejenia łożyska, w grupie 7343 kobiet³⁵. U ciężarnych obciążonych FVL lub G20210A wyżej wymienione powikłania wystąpiły z taką samą częstością co w grupie kontrolnej składającej się z kobiet, u których nie stwierdzono żadnej z dwóch oznaczanych w tym badaniu mutacji prozakrzepowych.