W kolejnym badaniu z 2016 roku analizowano związek wybranych wrodzonych trombofilii z urodzeniem martwego dziecka ≥20 tygodnia ciąży³⁶. Wykazano w nim zwiększone ryzyko zgonu dziecka jedynie u matek będących homozygotami wobec FVL. W przypadku innych badanych parametrów hemostazy, w tym stanu heterozygotycznego wobec FVL oraz G20210A PT, C677T i A1298C MTHFR oraz PAI1 4G/5G, takiego związku nie odnotowano. Trzeba w tym miejscu podkreślić, że stan homozygotyczny wobec FVL występuje niezwykle rzadko w populacji ogólnej, zatem szansa jego wykrycia jest bardzo mała.

Czy terapia przeciwkrzepliwa ma sens w prewencji niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią?

W 2014 roku opublikowano wyniki otwartej wieloośrodkowej próby klinicznej z randomizacją, której celem była ocena przebiegu ciąży u blisko 300 kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem niepowodzeń położniczych lub istotnie zagrożonych wystąpieniem VTE³⁷ (tab. 4). Uczestniczki badania zostały losowo (randomizacja 1:1) przydzielone do ramienia dalteparyny (n = 146) lub do ramienia bez dalteparyny stanowiącego grupę kontrolną (n = 143). Dalteparyna była stosowana w dawce 5000 j.m. co 24 h do 20 tygodnia ciąży, a następnie 5000 j.m. co 12 h do ≥37 tygodnia ciąży. Pierwotnymi złożonymi punktami końcowymi były: ciężki lub wcześnie występujący stan przedrzucawkowy, mała urodzeniowa masa ciała (<10 percentyla), utrata ciąży i VTE u matki. Dalteparyna nie przyczyniła się do zmniejszenia częstości występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego. Częstość występowania dużych krwawień nie różniła się istotnie statystycznie między ramionami badania, ale częstość małych krwawień była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej dalteparyną. Autorzy badania podkreślili we wnioskach końcowych, że kobiety z trombofilią, które w poprzedniej ciąży przebyły nieciężki i późno występujący stan przedrzucawkowy lub urodziły dziecko o niewielkim niedoborze masy ciała (5-10 percentyl), nie powinny otrzymywać profilaktycznie LMWH w trakcie kolejnej ciąży. Dalszych badań wymaga natomiast wyjaśnienie roli, jaką odgrywa LMWH w redukcji ryzyka nawrotu ciężkiego stanu przedrzucawkowego, ciężkiego niedoboru urodzeniowej masy ciała noworodka (<5 percentyla) oraz przedwczesnego odklejenia łożyska u kobiet z wrodzoną trombofilią³⁷.

Tabela 4. Zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu wybranym powikłaniom położniczym

W 2016 roku opublikowano wyniki metaanalizy, w której oceniono skuteczność LMWH w prewencji niepowodzeń położniczych u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem późnej utraty ciąży (≥10 tygodnia) lub nawracających wczesnych (<10 tygodnia) utrat ciąży³⁸. Włączono do niej 8 badań, którymi objęto 483 pacjentki z następującymi rodzajami trombofilii: FVL, G20210A PT, z niedoborem PC, PS lub AT, a do jednego badania dodatkowo włączono kobiety z polimorfizmami w genie MTHFR. W analizowanych badaniach stosowano 3 rodzaje LMWH: enoksaparynę, dalteparynę i nadroparynę, które podawano w dawkach profilaktycznych. W niektórych badaniach obok LMWH pacjentki otrzymywały także ASA w małych dawkach. Stosowanie LMWH w porównaniu z brakiem LMWH przyczyniło się do nieistotnego statystycznie zwiększenia częstości żywych urodzeń (ryzyko względne [RR – relative risk] 0,81; 95% CI 0,55-1,19; p = 0,28). Niestety z powodów metodologicznych, głównie różnic w kryteriach włączenia i definicji punktów końcowych, a także zbyt małej liczby pacjentek nie było możliwe przeprowadzenie analiz porównawczych w wybranych podgrupach kobiet, np. z 2 vs 3 poronieniami w wywiadzie³⁸. Bazując na uzyskanych wynikach, autorzy tej metaanalizy przedstawili 3 zalecenia:

• U kobiet z dodatnim wywiadem późnej utraty ciąży lub nawracających wczesnych utrat ciąży sugeruje się, aby nie przeprowadzać badań w kierunku wrodzonej trombofilii (zalecenie o słabej sile).
• Nie ma wskazań do stosowania LMWH w celu prewencji nawracających utrat ciąży u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem późnej (≥10 tygodnia) utraty ciąży (zalecenie dość silne).
• Sugeruje się, żeby nie stosować LMWH w celu prewencji nawracających utrat ciąży u kobiet z wrodzoną trombofilią i dodatnim wywiadem nawracających wczesnych (<10 tygodnia) utrat ciąży (zalecenie o słabej sile).

W 2010 roku badacze holenderscy stwierdzili, że LMWH wraz z ASA bądź sam ASA nie przyczyniają się do wzrostu częstości żywych urodzeń u kobiet z nawracającymi poronieniami o niewyjaśnionej przyczynie (≥2 poronienia, prawidłowy kariotyp u kobiety i partnera, brak chorób macicy w badaniu ultrasonograficznym, wykluczony APS, prawidłowe stężenie homocysteiny na czczo oraz ujemny wywiad żylnej i tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak również niestosowanie z jakiegokolwiek powodu antykoagulantów w okresie ciąży i nieobecność chorób endokrynologicznych, w tym cukrzycy; tab. 4)³⁹. Autorzy badania przeprowadzili dodatkową analizę w podgrupie kobiet z wrodzoną trombofilią (16% wszystkich włączonych do badania pacjentek) i podobnie jak w całej grupie badanej nie stwierdzili istotnego statystycznie związku między przyjmowaniem LMWH i/lub ASA a zwiększeniem szansy urodzenia żywego dziecka. Trzeba jednak zwrócić uwagę na fakt, że badanie to nie miało odpowiedniej siły statystycznej, by autorzy mogli przeprowadzić wiarygodną analizę w podgrupie kobiet z wrodzoną trombofilią.

W tym samym roku opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego Scottish Pregnancy Intervention (SPIN)⁴⁰. Objęło ono 294 kobiety z wywiadem ≥2 kolejnych utrat ciąży ≤24 tygodniem ciąży. U pacjentek wykluczono anatomiczne, endokrynne, chromosomalne i immunologiczne przyczyny niepowodzeń położniczych. W kolejnej ciąży 147 kobiet zostało objętych ścisłą obserwacją kliniczną, pozostałe zaś 147 kobiet nie tylko poddano ścisłej obserwacji klinicznej, lecz także zastosowano u nich enoksaparynę w dawce 40 mg dziennie i ASA w dawce 75 mg dziennie. Pierwotnym punktem końcowym była częstość utrat ciąży. Zanotowano go u 22% pacjentek leczonych enoksaparyną i ASA oraz u 20% kobiet objętych jedynie obserwacją (OR 0,91; 95% CI 0,52-1,59). Okazuje się zatem, że LMWH i ASA nie zmniejszyły częstości utrat ciąży.

Także na podstawie metaanalizy opublikowanej w 2016 roku nie wykazano istotnego wpływu LMWH na zmniejszenie częstości występowania niepowodzeń położniczych, definiowanych jako: wystąpienie wczesnego (<34 tygodnia ciąży) lub ciężkiego stanu przedrzucawkowego, mała urodzeniowa masa ciała dziecka (<5 percentyla), późna utrata ciąży (≥20 tygodnia ciąży), odklejenie łożyska skutkujące porodem⁴¹. Uwzględniono w niej 8 badań z lat 2000-2013, do których łącznie włączono 963 kobiety z obciążającym wywiadem położniczym w postaci: stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego odklejenia łożyska, małej urodzeniowej masy ciała dziecka (<10 percentyla), utraty ciąży >16 tygodnia lub utraty 2 ciąż >12 tygodnia. Wrodzona trombofilia lub APS stwierdzono u 403 spośród 963 kobiet (42%) objętych analizą. Wyniki w grupie trombofilii nie różniły się od wyników uzyskanych u pozostałych pacjentek z jednym wyjątkiem: otóż stosowanie LMWH u kobiet z wrodzoną lub nabytą trombofilią i dodatnim wywiadem niepowodzeń położniczych związanych z zaburzeniami czynności łożyska przynosiło korzyść w badaniach jednoośrodkowych, podczas gdy w badaniach wieloośrodkowych ten korzystny efekt zanikał⁴¹. Autorzy nie stwierdzili przy tym istotnych różnic w protokołach podawania LMWH w badaniach jednoośrodkowych w porównaniu z badaniami wieloośrodkowymi. Według autorów tej metaanalizy badania jednoośrodkowe są bardziej podatne na różne błędy metodologiczne i cechuje je niższa jakość od badań wieloośrodkowych⁴¹. Inny dobrze znany problem z badaniami jednoośrodkowymi polega na niepublikowaniu prac zakończonych negatywnym wynikiem, co wpływa na nadmierną reprezentację jednoośrodkowych prac z pozytywnym wynikiem w systematycznych przeglądach piśmiennictwa i metaanalizach.

Wnioski

Odpowiadając na pytanie postawione w tytule artykułu, należy stwierdzić, że obecnie brakuje silnych dowodów naukowych, które potwierdzałyby istotny statystycznie związek wrodzonej trombofilii ze skłonnością do występowania nawracających poronień i innych powikłań ciąży zależnych od zaburzeń czynności łożyska⁴². Wyniki badań klinicznych i metaanaliz wskazują, że heparyna i kwas acetylosalicylowy, stosowane w monoterapii bądź łącznie, nie przyczyniają się do zwiększenia częstości żywych urodzeń u kobiet z nawracającymi poronieniami o nieustalonej przyczynie, w tym u pacjentek z wrodzoną trombofilią. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy rutynowe poszukiwanie wrodzonej trombofilii u kobiet z dodatnim wywiadem nawracających poronień, które planują kolejną ciążę, nie ma więc uzasadnienia.

Dlaczego praktyka kliniczna jest niezgodna z powyższymi wnioskami? Prawdopodobnie w świadomości wielu lekarzy utrwaliły się wyniki prac opublikowanych 15-20 lat temu, w których wskazywano na istotny związek wrodzonej trombofilii z niepowodzeniami położniczymi. Niestety czytelnicy tych prac dość bezkrytycznie akceptowali sformułowania o „istotnym klinicznie związku wrodzonej trombofilii z utratami ciąży”, nie zwracając uwagi nie tylko na niedociągnięcia metodologiczne i małe liczebności badanych grup, lecz także na fakt, że „istotność statystyczna” była prawie zawsze wątpliwa (przedziały ufności bardzo szerokie i często zbliżone do wartości 1,0). W przeciwieństwie do starszych badań wyniki prób klinicznych i metaanaliz opublikowanych w ciągu ostatnich 10 lat wskazują na co najwyżej słaby związek wrodzonej trombofilii z wczesnymi i późnymi utratami ciąży, w tym z nawracającymi poronieniami.

Czy to oznacza, że temat „wrodzona trombofilia a niepowodzenia położnicze” jest już całkowicie zamknięty? Nie. Obecnie prowadzone jest prospektywne, otwarte badanie kliniczne z grupą kontrolną otrzymującą placebo – Anticoagulants for LIving FEtuses (ALIFE2). Jego celem jest ponownie uzyskanie odpowiedzi na pytanie o rolę LMWH i ASA w zwiększeniu szansy urodzenia żywego dziecka u kobiet z wywiadem niepowodzeń położniczych⁴³. Ambicją autorów tego badania jest uniknięcie wszystkich błędów metodologicznych popełnionych w poprzednich badaniach nad tym zagadnieniem, a jednocześnie włączenie takiej liczby pacjentek, która gwarantowałaby odpowiednią moc statystyczną uzyskanych wyników. Badanie to zakłada m.in. analizę związku stosowania LMWH i ASA ze wzrostem liczby żywych urodzeń u kobiet z wrodzoną trombofilią i ściśle zdefiniowanymi niepowodzeniami położniczymi w poprzednich ciążach. Niestety tak ambitny plan wymaga czasu i zaangażowania kilkudziesięciu ośrodków badawczych na całym świecie. Dlatego wyników ALIFE2 możemy się spodziewać najwcześniej w 2022 roku⁴³.

Na zakończenie chciałbym zwrócić uwagę na trzy zagadnienia:

• Wrodzona trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia VTE w ciąży i z tego powodu w wybranych przypadkach stanowi wskazanie do zastosowania heparyny, najczęściej LMWH, rzadziej UFH (ASA nie stosuje się w prewencji VTE).
• U zdrowej kobiety w fizjologicznej ciąży zawartość antygenu wolnego białka S i aktywność białka S mogą się zmniejszyć do bardzo małych wartości (około 20% normy), co jednak nie stanowi per se wskazania do włączenia leków przeciwkrzepliwych.
• Wykrycie APS u kobiety z powikłaniami położniczymi wymienionymi w tabeli 1 stanowi wskazanie do zastosowania LMWH i ASA.