David B. Nelson, MD

Rachel Schell, MD

Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych (AFLP – acute fatty liver of pregnancy) jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym stanem charakteryzującym się niewydolnością wątroby. AFLP typowo występuje w trzecim trymestrze ciąży. Ze względu na różnice między badanymi populacjami opisywana zapadalność na AFLP wynosi od 1/7000 do 1/20 000 ciąż^1-4. O powadze tego problemu świadczą najnowsze dane uzyskane przez U.S. Acute Liver Failure Study Group, które wskazują, że AFLP jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby podczas ciąży, częstszą niż etiologia polekowa i zapalenie wątroby⁵. Mimo że pewne cechy kliniczne i laboratoryjne AFLP są podobne do innych internistycznych powikłań położniczych, takich jak zespół HELLP (akronim od słów: hemolysis – hemoliza, elevated liver enzymes – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, low platelets – mała liczba płytek krwi), swoiste cechy umożliwiają postawienie diagnozy AFLP. Leczenie tego poważnego stanu wymaga jego niezwłocznego rozpoznania, a także ścisłego nadzoru klinicznego po rozwiązaniu ciąży. W niniejszym artykule omówimy główne zasady postępowania klinicznego w przypadku AFLP oraz przedstawimy zalecenia ułatwiające opiekę nad kobietami z AFLP.

Patogeneza

Współczesne rozumienie AFLP ukształtowało się wraz z odkryciem w latach 60. XX wieku zespołu Reye’a u dzieci i wykazaniem, że za zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych w tym zespole odpowiadają niedobory enzymów mitochondrialnych⁶. Obecnie wiadomo, że dziedziczone w sposób autosomalny recesywny mutacje genów kodujących enzymy szlaku metabolizmu kwasów tłuszczowych są przyczyną zarówno obrazu klinicznego, jak i obrazu histologicznego, tj. mikropęcherzykowego nacieczenia tłuszczowego hepatocytów, które obserwuje się u kobiet z AFLP⁷. W prawidłowym przebiegu ciąży jednostka płodowo-łożyskowa metabolizuje wolne kwasy tłuszczowe na potrzeby wzrostu i rozwoju płodu. Enzymy łożyskowe rozkładają triglicerydy z wytworzeniem wolnych kwasów tłuszczowych, które są następnie transportowane do płodu. Jeżeli w jednostce płodowo-łożyskowej występują defekty szlaku utleniania kwasów tłuszczowych, produkty tych procesów – pośrednie metabolity kwasów tłuszczowych – gromadzą się i przechodzą do krążenia matczynego⁸. Te pośrednie metabolity i związane z nimi wolne rodniki tlenowe są wychwytywane przez wątrobę matki, wywołując mikropęcherzykowe nacieczenie tłuszczowe, aktywację procesów zapalnych, w końcu martwicę komórek wątroby⁹.

Mechanizm prowadzący do nagromadzenia się kwasów tłuszczowych i ich metabolitów w kompartmencie matczynym obejmuje dwa procesy. Po pierwsze, w jednostce płodowo-łożyskowej występuje homozygotyczna lub złożona heterozygotyczna mutacja będąca przyczyną defektu enzymatycznego. Po drugie, u heterozygotycznej matki zdolność utleniania kwasów tłuszczowych pod koniec ciąży jest zmniejszona, co uniemożliwia efektywne eliminowanie gromadzących się metabolitów kwasów tłuszczowych, które zostały przetransportowane z nieprawidłowo funkcjonującej jednostki płodowo-łożyskowej^7-9.

Czynniki ryzyka

Najważniejszymi czynnikami ryzyka związanymi z AFLP są ciąże wielopłodowe, płód płci męskiej oraz wyżej wspomniane zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych u płodu^3,4,10. Mimo że na ogół choroba ujawnia się w trzecim trymestrze, opisywano również przypadki, kiedy objawy wystąpiły w drugim trymestrze¹¹. Do innych czynników ryzyka należą: otyłość, współistniejące choroby metaboliczne, takie jak cukrzyca, oraz choroby wątroby, takie jak wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych^1,4,12. Wprawdzie związek AFLP ze stanem przedrzucawkowym jest dobrze znany, ale nie jest jasne, czy ma on charakter bezpośredniej zależności przyczynowo-skutkowej. Ze względu na rzadkość występowania AFLP zasadnicze znaczenie ma czujność kliniczna w wykrywaniu objawów związanych z tym stanem u wszystkich pacjentek.

Obraz kliniczny i ocena

Przejawy AFLP mogą być bardzo różne: od minimalnych objawów klinicznych i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych do jawnej niewydolności wątroby z encefalopatią. Typowe objawy AFLP, które zostały wymienione w tabeli 1, są również często obserwowane w innych stanach położniczych mogących imitować AFLP, takich jak zespół HELLP, przy zatruciu paracetamolem oraz w przypadku nasilenia tocznia rumieniowatego układowego^13,14. Nudności i wymioty pojawiające się po raz pierwszy w trzecim trymestrze ciąży jako jedne z tych cech klinicznych wiążą się często z AFLP i objaw ten zasługuje na dalszą diagnostykę. W celu ułatwienia oceny kobiet z podejrzeniem AFLP można posłużyć się algorytmem diagnostycznym przedstawionym na rycinie 1. Jeżeli po początkowym przeanalizowaniu wyników badań laboratoryjnych wciąż istnieje duże kliniczne podejrzenie AFLP, można przeprowadzić potwierdzające badania dodatkowe (ryc. 1). Testy te są łatwo dostępne w większości szpitali, a celem diagnostyki jest identyfikacja dysfunkcji wątroby i zaburzeń hematologicznych, które są charakterystycznymi cechami AFLP.

Tabela 1. Objawy ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych

Rycina 1. Protokół oceny w kierunku ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych^3,4,10

W celu interpretacji wyników badań laboratoryjnych wykorzystywanych do rozpoznawania AFLP zasadnicze znaczenie ma znajomość fizjologicznych zmian zachodzących w czasie ciąży oraz towarzyszących im zmian parametrów laboratoryjnych. Prawidłowe wartości wyników badań figurujące w dokumentacji medycznej to często wartości referencyjne uzyskane u mężczyzn i/lub kobiet niebędących w ciąży; mogą one być wartościami znacząco nieprawidłowymi u ciężarnych. Przykładowo zarówno stężenie cholesterolu w surowicy, jak i stężenie fibrynogenu w osoczu są istotnie zwiększone w trzecim trymestrze prawidłowej ciąży¹⁵. A zatem choć wartości tych parametrów laboratoryjnych w czasie ciąży mogą się mieścić w zakresie wartości referencyjnych, to w rzeczywistości mogą one wskazywać na istotne nieprawidłowości. Nieznajomość tych różnic może prowadzić do przeoczenia rozpoznania lub niewykrycia powikłania.

Tabela 2. Kryteria ze Swansea służące do rozpoznawania ostrego stłuszczenia wątroby ciężarnych*

Klasycznie do potwierdzenia AFLP wykorzystuje się kryteria ze Swansea (tab. 2)¹⁶. Aby można było rozpoznać AFLP, musi wystąpić 6 z wymienionych cech. Te kryteria zostały zweryfikowane i są efektywne, ale posługiwanie się nimi wymaga stosowania metod diagnostycznych, które mogą nie być łatwo dostępne we wszystkich ośrodkach. Co więcej, niektóre z tych oznaczeń wymagają szczególnej obróbki laboratoryjnej. Przykładowo na wynik oznaczenia amoniaku – substancji, której stężenie jest zwiększone u pacjentek z dysfunkcją wątroby – może wpływać transport próbki w lodzie. Mimo że kryteria ze Swansea obejmują pewne cechy stwierdzane w badaniu ultrasonograficznym, ich użyteczność jest ograniczona^1,8,17. Obrazowanie może być jednak przydatne do oceny w kierunku innych częstych stanów położniczych imitujących AFLP, które wymienione zostały już wcześniej. I tak ocena ultrasonograficzna prawego górnego kwadrantu brzucha może pozwolić na rozpoznanie krwiaka w wątrobie w przypadku zespołu HELLP^14,18. W przeszłości w celu rozpoznania AFLP wykonywano biopsję wątroby, ale obecnie, biorąc pod uwagę problemy związane z tym badaniem u pacjentek z koagulopatią, u których występują inne cechy wskazujące na AFLP, ta metoda jest rzadko wykorzystywana.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych związane z AFLP wskazują na uszkodzenie wielonarządowe, w tym na zaburzenia funkcjonowania wątroby, nerek oraz hematologiczne. Dysfunkcja wątroby charakteryzuje się jej strukturalnym uszkodzeniem, manifestującym się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych, a także nieefektywną funkcją metaboliczną, o czym świadczy zmniejszenie wytwarzania cholesterolu i fibrynogenu^3,13,15. Upośledzenie czynności nerek, wynikające zarówno z wewnątrznerkowych, jak i z przednerkowych czynników uszkadzających, objawia się wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy, często do wartości powyżej 1 mg/dl¹³. Nieprawidłowości hematologiczne odpowiadają często rozsianemu wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu, które charakteryzuje się: wydłużeniem czasów krzepnięcia, małopłytkowością, hipofibrynogenemią oraz zwiększeniem stężenia produktów rozpadu fibryny (dimeru D) w surowicy^19,20. Często występuje istotna hemoliza, na którą wskazują niedokrwistość oraz obecność erytrocytów jądrzastych²⁰.