prof. dr hab. n. med. Dariusz Samulak

lek. Rafał Krajewski

prof. nadzw. dr hab. n. med. Magdalena Michalska

Obecnie na całym świecie obserwuje się systematyczny wzrost liczby zachorowań na nowotwory złośliwe. W 2020 roku odnotowano 19,3 mln nowych przypadków, z których około 10 mln zakończyło się zgonem¹. Należy oczekiwać, że wydłużający się czas życia człowieka oraz rozwój nauki będą prowadziły do zwiększonej zapadalności na nowotwory złośliwe, także ginekologiczne. W 2020 roku łącznie blisko 1,4 mln kobiet na świecie chorowało na nowotwory żeńskiego narządu płciowego, a niemal 675 000 zmarło z ich powodu¹. Przedstawione dane epidemiologiczne świadczą o tym, że nowotwory ginekologiczne stanowią wciąż poważny problem zdrowia publicznego. Do najczęściej rozpoznawanych należą rak piersi oraz rak szyjki macicy, których występowanie jest silnie związane z uwarunkowaniami socjoekonomicznymi, ze stylem życia oraz zmianami demograficznymi².

W Polsce z kolei obserwuje się wzrost liczby nowych przypadków raka jajnika, raka piersi oraz raka błony śluzowej trzonu macicy (raka trzonu macicy, raka endometrium), podczas gdy zapadalność na raka szyjki macicy oraz raka pochwy się zmniejszyła. Jeżeli chodzi o raka sromu, to liczba nowych przypadków utrzymuje się na względnie stałym poziomie. Od 2010 roku zwiększa się umieralność z powodu raka piersi, podobnie jak związana z rakiem sromu oraz rakiem trzonu macicy. Z kolei umieralność na raka szyjki macicy się zmniejszyła, a w odniesieniu do raka jajnika pozostaje na stabilnym poziomie².

Molekularne mechanizmy rozwoju nowotworów

Przedstawione wyżej dane statystyczne jednoznacznie wskazują na potrzebę zgłębiania znanych i poszukiwania nowych przyczyn rozwoju nowotworów ginekologicznych. Obecnie uważa się, że transformacja nowotworowa, czyli proces przemiany prawidłowej komórki w nowotworową, jest m.in. konsekwencją oddziaływania na nią czynników prowadzących do uszkodzenia jej materiału genetycznego³. Do powszechnie znanych mutagenów zalicza się m.in.: promieniowanie jonizujące, promieniowanie ultrafioletowe (UV), wirusy, pestycydy oraz środki bojowe. Mutacje mogą mieć charakter wrodzony, nabyty, mieszany bądź być dziełem przypadku.

W każdej komórce istnieją mechanizmy naprawy uszkodzonego materiału genetycznego. Jeżeli naprawa DNA nie jest możliwa, to następuje indukcja zaprogramowanej śmierci komórki, która zwykle odbywa się na drodze apoptozy³. W rozwoju nowotworów znaczenie ma także osobnicza predyspozycja genetyczna. W każdej komórce znajdują się geny odpowiedzialne za regulację jej funkcji życiowych. Zalicza się do nich protoonkogeny, które w chwili zaistnienia mutacji podlegają aktywacji do onkogenów bezpośrednio inicjujących proces transformacji nowotworowej. W przeciwieństwie do protoonkogenów geny supresorowe (antyonkogeny) działają hamująco na procesy proliferacji komórkowej oraz stabilizująco na procesy utrzymujące stabilność genetyczną komórki. Powstanie nowotworu nie jest jednak skutkiem pojedynczej mutacji, lecz jest następstwem wieloetapowego procesu zwanego kancerogenezą. Jego punktem wyjściowym jest założenie, że nowotwór jest chorobą powstającą pierwotnie na poziomie pojedynczej komórki, w której pojawiła się pierwsza mutacja. Taka komórka jest określana mianem komórki macierzystej nowotworu. W wyniku kolejnych podziałów komórkowych dochodzi do przekazywania uszkodzonego materiału genetycznego do komórek potomnych, które również nabywają kolejne, nowe mutacje. W ten sposób rozwija się klon komórek uzyskujący zdolność do nadmiernego wzrostu, proliferacji oraz unikania procesów apoptozy. Przeżycie nowotworu jest możliwe tylko w przypadku optymalnego odżywienia jego komórek. Z tego powodu w guzach obserwuje się procesy intensywnej angiogenezy prowadzące do rozwoju bogatego unaczynienia zaopatrującego je w tlen oraz substancje odżywcze. Niektóre komórki nowotworowe poprzez nabycie zdolności do migracji i przemieszczania się opuszczają miejsce pierwotnego rozwoju, a następnie drogą naczyń krwionośnych i/lub limfatycznych przedostają się do odległych miejsc organizmu, co określa się mianem przerzutowania³. W dziedzinie ginekologii onkologicznej molekularne podłoże chorób odgrywa istotną rolę.

Rak jajnika

Rak jajnika to jeden z najgorzej rokujących nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych. W 2020 roku na świecie odnotowano 313 959 przypadków tego nowotworu, z których 207 252 zakończyły się zgonem¹. Z kolei w Polsce w 2020 roku zarejestrowano 4669 nowych zachorowań na raka jajnika, w tym 3131 zgonów z jego powodu⁴. Szacuje się, że rak jajnika stanowi na świecie czwartą, a w Polsce trzecią przyczynę zachorowalności na nowotwory żeńskich narządów płciowych. Jest też trzecią na świecie i drugą w Polsce przyczyną umieralności z ich powodu^1,4.

Według danych statystycznych zaprezentowanych przez American Cancer Society 5-letnie przeżycie pacjentek z rozpoznanym inwazyjnym rakiem jajnika wynosi: 93% w przypadku choroby miejscowej, 75% w przypadku choroby obejmującej swoim zasięgiem jajnik/jajniki i regionalne węzły chłonne oraz 31% w przypadku choroby ze współistniejącymi przerzutami odległymi. Z kolei skumulowane 5-letnie przeżycie pacjentek z rakiem jajnika uwzględniające dane pochodzące z amerykańskiego rejestru Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) oszacowano na 49%⁵. Należy nadmienić, że statystyka w odniesieniu do raka jajnika jest zależna od typu histopatologicznego nowotworu oraz stopnia zaawansowania choroby. Dla porównania: w przypadku guzów jajnika stromalnych czy germinalnych skumulowane 5-letnie przeżycie uwzględniające SEER wynosi odpowiednio 90% i 93%⁵. W Polsce 5-letnie przeżycie chorych na raka jajnika wynosi 43,9%⁶. Efekty leczenia raka jajnika nie są satysfakcjonujące, o czym jednoznacznie świadczą przedstawione dane epidemiologiczne. Może to wynikać z kilku przyczyn, a wśród nich należy uwzględnić m.in. brak swoistej profilaktyki oraz specyfikę samego nowotworu, który przez dłuższy czas rozwija się bezobjawowo lub skąpoobjawowo. Bardzo często prowadzi to do znacznego rozwoju choroby, w związku z czym aż 75% przypadków raka jajnika jest rozpoznawanych w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego. W celu poprawy wyników leczenia pacjentek z rakiem jajnika w dalszym ciągu poszukuje się przyczyn molekularnego rozwoju tego nowotworu, które mogą stać się punktem docelowym nowoczesnych terapii. W piśmiennictwie dostępnych jest wiele różnych podziałów raka jajnika. Pod względem histologicznym wyróżnia się nowotwory pochodzenia nabłonkowego oraz nienabłonkowego. W tabeli 1 zaprezentowano histologiczny podział raka jajnika.

Tabela 1. Podział raka jajnika pod względem histologicznym

Najczęściej występującym typem raka jajnika jest nabłonkowy (90% przypadków), który dzieli się na podtyp I oraz podtyp II. Przedstawiony podział jest tłumaczony m.in. obserwacją, w której nowotwory podtypu I rozwijają się zwykle na podłożu endometriozy lub guzów granicznych, klinicznie charakteryzują się mniejszą złośliwością oraz są diagnozowane na wcześniejszych etapach rozwoju, podczas gdy nowotwory podtypu II rozwijają się przeważnie z komórek jajowodu, a klinicznie odznaczają się większą złośliwością i niekorzystnym rokowaniem^7,8. W niniejszym artykule skupiono się na raku jajnika pochodzenia nabłonkowego.

Istnieje wiele genów, których nieprawidłowości mogą skutkować rozwojem raka jajnika. W piśmiennictwie wymienia się zwłaszcza następujące: TP53, BRCA1/BRCA2, PIK3CA oraz KRAS. Częstość występowania mutacji przedstawionych genów zależy od podtypu raka. Mutacje genu TP53 dotyczą w szczególności surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC – high-grade serous ovarian carcinoma). Mutacje genów BRCA1/BRCA2 są typowe dla dziedzicznego raka jajnika oraz nawracającej postaci HGSOC. Z kolei mutacje genu PIK3CA są charakterystyczne dla raka jasnokomórkowego i endometrioidalnego. Natomiast w przypadku surowiczego raka jajnika o niskim stopniu złośliwości (LGSOC – low-grade serous ovarian carcinoma) oraz raka śluzowego często mutacje dotyczą genu KRAS⁹.

Gen TP53 koduje białko p53. Jego fizjologiczna rola sprowadza się do kontroli tzw. genów docelowych odpowiedzialnych za apoptozę, monitorowanie cyklu komórkowego oraz naprawę DNA. Białko p53 odgrywa kluczową rolę w życiu komórki, ponieważ determinuje jej przetrwanie bądź samozniszczenie. Z tego powodu stężenie białka p53 w prawidłowej komórce jest ściśle kontrolowane. Odbywa się to za pośrednictwem białka regulatorowego MDM2, które wiąże się z białkiem p53 i tworzy kompleks MDM2–p53. Następnie jest on degradowany za pośrednictwem proteasomów. Z tego powodu w zdrowych komórkach obserwuje się niewykrywalne lub niskie stężenie białka p53. W sytuacji gdy dochodzi do mutacji w genie TP53, następuje produkcja nieprawidłowego białka p53, które przestaje pełnić swoje fizjologiczne funkcje. Uszkodzone DNA – prowadzące do mutacji genu TP53 – zaburza proces łączenia się białka MDM2 z białkiem p53, co przyczynia się do zwiększenia stężenia białka p53 w komórce. Przedstawiona zależność tłumaczy także, dlaczego w komórkach nowotworowych obserwuje się zdecydowanie większe stężenia białka p53^9,10. Powyższy mechanizm molekularnego rozwoju raka jajnika pozwala na opracowywanie innowacyjnych metod terapii tego nowotworu. Badacze wskazują na potencjalną możliwość zablokowania nieprawidłowego białka p53 oraz indukcję apoptozy komórek nowotworowych za pośrednictwem specjalnych molekuł: PRIMA-1 lub APR-017 oraz PRIMA-1Met lub APR-246. Obecnie trwa II faza badań klinicznych nad APR-246. Środek ten został zastosowany w grupie pacjentek z nawracającym HGSOC. Na ten moment wiadomo, że lek odznacza się dobrą tolerancją, natomiast na pozostałe wyniki badania musimy jeszcze poczekać⁹. Inną cząsteczką o potencjalnym charakterze leczniczym jest RG7388 będąca inhibitorem białka regulatorowego MDM2. Zablokowanie MDM2 ma na celu uniknięcie degradacji prawidłowego białka p53, które także występuje w komórce nowotworowej. Zwiększone stężenie białka p53 sprzyja nasileniu fizjologicznych działań charakterystycznych dla prawidłowej jego formy i tym samym ogranicza progresję procesu nowotworowego⁹.

Geny BRCA1 oraz BRCA2 należą do genów supresorowych, których produkty uczestniczą w procesach naprawy DNA. Wystąpienie mutacji germinalnych omawianych genów powoduje niestabilność DNA w postaci pęknięć chromosomów, aneuploidii oraz amplifikacji centrosomów¹¹. Predysponuje to do rozwoju dziedzicznego raka piersi i/lub jajnika. Wśród kobiet z rakiem jajnika 10-25% jest jednocześnie nosicielkami mutacji genów BRCA1 lub BRCA2. Prawdopodobieństwo wystąpienia raka jajnika u nosicielek mutacji w genie BRCA1 wynosi 24-54%, natomiast mutacji w genie BRCA2 – 11-27%¹². Rozpoznanie raka jajnika BRCA-zależnego jest związane z występowaniem cech odróżniających go od sporadycznego raka jajnika, takich jak:

• średni wiek zachorowania na raka jajnika BRCA-zależnego jest mniej więcej o 5 lat niższy niż w przypadku sporadycznego raka jajnika
• wiek zachorowania na raka jajnika BRCA1-zależnego jest mniej więcej o 10 lat niższy niż w przypadku raka jajnika BRCA2-zależnego
• rak jajnika BRCA-zależny jest zwykle rozpoznawany w zaawansowanym stadium rozwoju oraz częściej odznacza się niskim stopniem zróżnicowania (G3)
• w przypadku raka jajnika BRCA1-zależnego częstość występowania nawrotów jest większa niż nawrotów raka jajnika BRCA2-zależnego¹².