Identyfikacja pacjentek będących nosicielkami mutacji genów BRCA w odniesieniu do dziedzicznego raka jajnika ma wpływ na wdrożenie odpowiedniej profilaktyki oraz ewentualnego leczenia. U nosicielek mutacji genów BRCA można rozważyć profilaktyczną adneksektomię. Możliwe jest także zastosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej, choć wpływ takiego postępowania na ryzyko rozwoju raka piersi nie jest jeszcze do końca poznany¹². W przypadku leczenia dziedzicznego raka jajnika należy zwrócić uwagę, że w porównaniu ze sporadycznym nowotworem odznacza się on lepszą odpowiedzią na chemioterapię opartą na związkach platyny oraz jest bardziej wrażliwy na terapię inhibitorami polimerazy poli-ADP-rybozy (PARP – poly-ADP-ribose polymerase)¹². To tłumaczy, dlaczego średni czas przeżycia pacjentek z dziedzicznym rakiem jajnika jest dłuższy niż w przypadku zachorowania na sporadycznego raka jajnika¹².

Gen PIK3CA koduje białko, które odgrywa zasadniczą rolę w regulacji szlaku PI3K/AKT/mTOR będącego złożoną ścieżką sygnalizacyjną koordynującą wiele procesów komórki, w tym: metabolizm, przeżycie oraz wzrost¹³. W przypadku raka jajnika dochodzi do zaburzenia prawidłowej funkcji tego szlaku. Zmiany liczby kopii w genach kodujących podjednostki p110α (PIK3CA) oraz p110β (PIK3CB) cząsteczki PI3K wiążą się z gorszym rokowaniem. Nadekspresja zarówno PIK3CA, jak i fosforylowanego AKT (pAKT) są związane ze zmniejszoną przeżywalnością pacjentek. Dysregulacja szlaku sygnalizacyjnego PI3K/AKT/mTOR w przebiegu raka jajnika wiąże się z uzyskiwaniem gorszych wyników leczenia¹³.

Rak błony śluzowej trzonu macicy

Rak błony śluzowej trzonu macicy to jeden z częstszych nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych. W 2020 roku na świecie odnotowano 417 367 przypadków tego nowotworu i 97 370 zgonów z jego powodu¹. Z kolei w Polsce w 2020 roku zarejestrowano 9869 nowych zachorowań na raka trzonu macicy, z których 2195 zakończyło się zgonem⁴. Szacuje się, że na świecie rak trzonu macicy stanowi trzecią przyczynę zachorowalności na nowotwory żeńskich narządów płciowych oraz czwartą przyczynę umieralności z ich powodu, a w Polsce odpowiednio: drugą i trzecią^1,4.

Od jakiegoś czasu liczba nowych przypadków tego nowotworu systematycznie wzrasta. Może to być związane m.in. z epidemią otyłości (liczba otyłych osób na świecie podwoiła się w ciągu niespełna 30 lat)¹⁴. Potwierdzeniem tego jest fakt, że 34% wszystkich przypadków raka trzonu macicy ma związek z wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI – body mass index)¹⁴. W porównaniu z kobietami z BMI <25 kg/m² pacjentki z BMI 30-35 kg/m² oraz BMI >35 kg/m² były narażone na odpowiednio 2,6 oraz 4,7 razy większe ryzyko zachorowania na ten nowotwór¹⁵. Wytłumaczeniem tego zjawiska jest m.in. znaczna zawartość estrogenów w tkance tłuszczowej, które sprzyjają rozrostom błony śluzowej macicy¹⁶. Poza tym tkanka tłuszczowa jest także miejscem, z którego są wydzielane adipokiny, czyli związki o charakterze prozapalnym (np. interleukina [IL] 6, leptyna), mające zdolność indukcji szlaków prowadzących do następczej kancerogenezy¹⁶. Ponadto otyłość może być konsekwencją nieprawidłowo zbilansowanej diety, która w dwojaki sposób wpływa na ryzyko rozwoju prezentowanego nowotworu. Dieta z dużą zawartością produktów pochodzenia zwierzęcego może zwiększać prawdopodobieństwo zachorowania na raka trzonu macicy¹⁷, podczas gdy dieta bogata w warzywa, owoce czy ryby może to ryzyko zmniejszać¹⁸. Świadczy to o udziale czynników środowiskowych w kancerogenezie raka trzonu macicy, którego rozwój jest również związany ze zmianami na poziomie DNA komórki.

W powszechnym podziale raka endometrium uwzględnia się 2 jego typy:

• typ I – endometrioidalny (EEC – endometrioid endometrial carcinoma)
• typ II – nieendometrioidalny (NEEC – non-endometrioid endometrial carcinoma).

Typ endometrioidalny jest częstszy i stanowi blisko 80% przypadków zachorowań na raka endometrium. Zwykle wykazuje niski stopień złośliwości. Dotyczy w szczególności kobiet w wieku okołomenopauzalnym ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2 oraz otyłość. EEC jest nowotworem estrogenozależnym, a punktem jego wyjścia są zmiany o charakterze rozrostu endometrium z atypią^19,20. Rak endometrium typu I na ogół występuje sporadycznie, choć w 3% przypadków jest dziedziczny i towarzyszy dziedzicznemu rakowi jelita grubego niezwiązanemu z polipowatością (HNPCC – hereditary non-polyposis colorectal cancer). W tym zespole prawdopodobieństwo pojawienia się EEC wynosi 60% i jest spowodowane mutacjami germinalnymi genów naprawy DNA (MMR – mismatch repair), takich jak: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2²⁰. Wśród innych molekularnych mechanizmów rozwoju EEC wymienia się niestabilność mikrosatelitarną (MSI – microsatellite instability) oraz mutacje w genach PTEN, KRAS, PIK3CA i CTNNB1. Wskazuje się, że MSI jest związana z hipermetylacją promotora genu MLH1 i dotyczy 75% przypadków EEC związanego z HNPCC oraz 25% przypadków EEC występującego sporadycznie. MSI poprzez zmiany w krótkich sekwencjach DNA predysponuje do zmian w różnych genach doprowadzających do rozwoju EEC¹⁹. U pacjentek z rakiem endometrium typu I związanym z MSI często obserwuje się współistnienie mutacji w genie PTEN. Mutacja genu PTEN dotyczy 37-61% przypadków EEC współistniejącego z MSI oraz 24-35% przypadków EEC bez MSI i jest to zarazem najczęstsza spośród mutacji dotyczących EEC^19,20. Podkreśla się, że w przypadku raka endometrium związanego z mutacją genu PTEN oraz z MSI zmiany nowotworowe pojawiają się już w jego zmianach prekursorowych, czyli w rozroście endometrium z atypią²⁰. Często z mutacją w genie PTEN współistnieją także mutacje w genie PIK3CA, które obserwuje się u 24-39% chorych na EEC¹⁹. Na podstawie dostępnych danych z piśmiennictwa stwierdzono, że EEC współistniejące z mutacją w genie PIK3CA odznaczają się wysokim stopniem złośliwości oraz znaczną inwazją miometrium²⁰. W rozwoju EEC nie bez znaczenia jest również mutacja w genie kodującym białko SPRY2. Fizjologicznie odpowiada ono za zmniejszenie stężenia receptora dla czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR – fibroblast growth factor receptor). W raku endometrium typu I obserwuje się inaktywację SPRY2, co skutkuje wzrostem stężenia FGFR oraz nasilonym działaniem czynnika wzrostu fibroblastów (FGF – fibroblast growth factor) indukującego wzmożoną proliferację komórek¹⁹. Uważa się, że współistniejąca z EEC mutacja w genie CTNNB1 jest dobrym markerem prognostycznym, choć dane z piśmiennictwa w tym zakresie pozostają niejednoznaczne^19,20. Ważna jest również rola tamoksyfenu – wybiórczego modulatora receptora estrogenowego (SERM – selective estrogen receptor modulator) – stosowanego w farmakoterapii kobiet z rakiem piersi. Dostępne dane wskazują na wzrost ryzyka rozwoju raka endometrium w trakcie przyjmowania tego leku²⁰. Z tego powodu pacjentki otrzymujące tamoksyfen powinny być poddawane regularnym kontrolom ginekologicznym, a w przypadku stwierdzenia przerostu endometrium w badaniu ultrasonograficznym należy rozszerzyć diagnostykę o pobranie materiału z jamy macicy do badania histopatologicznego.

Typ nieendometrioidalny jest rzadszy i stanowi około 20% przypadków zachorowań na raka endometrium. Zwykle wykazuje niski stopień zróżnicowania i agresywny przebieg. Dotyczy w szczególności kobiet w wieku pomenopauzalnym i jest diagnozowany nierzadko w zaawansowanym stadium rozwoju. NEEC jest nowotworem estrogenoniezależnym, a punktem jego wyjścia mogą być atroficzne endometrium i/lub polipy endometrialne^19,20. Najczęstsze mutacje występujące w NEEC to te, które dotyczą genu TP53. Stwierdza się je u 80-90% chorych na NEEC. Nadekspresja białka p53 wiąże się z niekorzystnym rokowaniem²¹. Wśród pozostałych zmian predysponujących do NEEC wymienia się utratę heterozygotyczności (LOH – loss of heterozygosity) oraz mutacje STK15, p16, kadheryny E i C-erbB2 (HER2)²⁰. Wyróżnia się zwykle 2 histopatologiczne typy NEEC: raka surowiczego (USC – uterine serous carcinoma) oraz raka jasnokomórkowego (CCC – clear cell carcinoma)²⁰. USC rozwija się najczęściej na podłożu śródnabłonkowego raka surowiczego (EIC – endometrial intraepithelial carcinoma), którego punktem wyjścia jest najczęściej atroficzne endometrium²⁰. Współistnienie NEEC z podtypem α receptora estrogenowego oraz nadekspresją białka p53 wskazuje na zaawansowany proces kancerogenezy związany z przerzutami odległymi. Z kolei współistnienie NEEC z nadekspresją HER2 wiąże się z uzyskiwaniem przez pacjentki gorszych wyników w zakresie przeżywalności. W piśmiennictwie opisywany jest również możliwy udział mutacji genu BRCA1 w rozwoju NEEC²⁰.

Przedstawiona wyżej molekularna patogeneza raka endometrium świadczy o złożoności procesu kancerogenezy w przypadku tego typu nowotworu. Poza tym część raków trzonu macicy typu II rozwija się na podłożu nowotworów typu I^20,21. Z powyższych względów postuluje się modyfikację klasyfikacji raka endometrium i jego podział na 4 typy:

• raka endometrium z mutacjami POLE (DNA polymerase epsilon catalytic subunit)
• raka endometrium z MSI
• raka endometrium z niskim poziomem somatycznych zmian liczby kopii DNA (somatic copy-number alterations; SCNA-low)
• raka endometrium z wysokim poziomem somatycznych zmian liczby kopii DNA (SCNA-high)²¹.

Powyższa klasyfikacja uwzględnia przede wszystkim molekularną przyczynę rozwoju raka endometrium oraz pozwala na wdrożenie optymalnego i zindywidualizowanego leczenia. Wiele mutacji jest wspólnych dla raka endometrium typu I i typu II, choć częstość ich występowania jest różna. Z tego powodu w dalszym ciągu poszukuje się możliwych patognomonicznych przyczyn rozwoju poszczególnych typów tego nowotworu.

Rak szyjki macicy

W 2020 roku na świecie odnotowano 604 127 przypadków raka szyjki macicy, z których 341 831 zakończyło się zgonem¹. Z kolei w Polsce w 2020 roku nowotwór ten wykryto u 3862 kobiet, z których 2137 zmarło z jego powodu⁴. Szacuje się, że rak szyjki macicy stanowi na świecie drugą, a w Polsce czwartą przyczynę zarówno zachorowalności na nowotwory żeńskich narządów płciowych, jak i umieralności z ich powodu^1,4. Powyższe dane epidemiologiczne świadczą o tym, że mimo powszechnej profilaktyki raka szyjki macicy statystyki uwzględniające zachorowalność na niego oraz śmiertelność pacjentek z jego powodu w dalszym ciągu pozostają niesatysfakcjonujące. Należy podkreślić, że rak szyjki macicy to obecnie jedyny nowotwór żeńskich narządów płciowych, któremu można zapobiegać poprzez zastosowanie skutecznej profilaktyki opartej na:

• teście wykrywającym wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus)
• teście połączonym (tzw. cotestingu, tj. połączeniu testu wykrywającego HPV oraz badania cytologicznego)
• badaniu cytologicznym
• szczepieniach ochronnych.

Najistotniejszą przyczyną rozwoju tego nowotworu jest przetrwała infekcja onkogennym szczepem HPV. Według danych zaprezentowanych przez World Health Organization (WHO) każdego roku diagnozuje się blisko 700 000 przypadków nowotworów spowodowanych zakażeniem HPV, z których niemal 600 000 związanych jest z rakiem szyjki macicy²². HPV należy do rodziny Papillomaviridae. Obecnie wyróżnia się 2 rodzaje tego wirusa w zależności od miejsca zakażenia: HPV związany z infekcją śluzówek oraz HPV związany z infekcją skóry. Zwykle wysokoonkogenne szczepy HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) odpowiadają za zakażenia śluzówek organizmu, podczas gdy niskoonkogenne szczepy HPV (6, 11, 42, 43, 44) – za zakażenia skóry. Należy podkreślić, że 70% przypadków raka szyjki macicy oraz 50% przypadków śródnabłonkowej neoplazji dużego stopnia (HSIL – high-grade squamous intraepithelial lesion/CIN3 – cervical intraepithelial neoplasia 3) jest związanych z przetrwałym zakażeniem HPV16 lub HPV18²³.

Tabela 2. Białka wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV)²³

Molekularne podłoże rozwoju raka szyjki macicy związanego z HPV dotyczy 8 białek tego wirusa, których ekspresja jest obligatoryjna dla właściwego jego funkcjonowania, w tym onkoproteiny E1, E2 oraz E4 są odpowiedzialne za replikację HPV, podczas gdy onkoproteiny E5, E6 oraz E7 – za kancerogenezę. W tabeli 2 przedstawiono białka HPV wraz z opisem ich znaczenia²³.

W wyniku mikrourazów nabłonka błony śluzowej szyjki macicy HPV przedostaje się do wnętrza komórki gospodarza, w której następuje degradacja elementów wirusa. Antygeny HPV zostają wyeksponowane na powierzchni komórki za pośrednictwem głównego układu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex) klasy I oraz II w celu aktywacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza, w której uczestniczą m.in. limfocyty T CD8+ (limfocyty cytotoksyczne aktywowane za pośrednictwem MHC klasy I) oraz limfocyty CD4+ (limfocyty pomocnicze aktywowane za pośrednictwem MHC klasy II). Wskutek aktywacji komórek układu immunologicznego następuje inicjacja procesów zmierzających do bezpośredniej neutralizacji zakażonej komórki wraz z patogenem poprzez białka enzymatyczne bądź wzbudzenia funkcji limfocytów B, których rola jest związana z produkcją swoistych przeciwciał ukierunkowanych na neutralizację określonego antygenu. Opisany mechanizm obronny gospodarza jest skutecznie unikany przez HPV za pośrednictwem wspomnianych onkoprotein (w szczególności E6 i E7), które hamują procesy rozpoznawania antygenów wirusa przez układ immunologiczny (m.in. poprzez inhibicję MHC klasy I) oraz przyczyniają się do degradacji białka p53. Prowadzi to do przetrwałej infekcji HPV stanowiącej punkt wyjścia rozwoju śródnabłonkowej neoplazji nabłonka szyjki macicy²³. Należy podkreślić, że ponad 90% przypadków zakażenia HPV – niezależnie od wieku pacjentki – ulega spontanicznej regresji w ciągu kolejnych 6-18 miesięcy²⁴, co wskazuje na rolę układu immunologicznego w zwalczaniu wirusa. W pozostałych przypadkach rozwija się wspomniana infekcja przetrwała, która dotyczy zwłaszcza pacjentek z nieprawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym w przebiegu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus) lub po przeszczepieniu narządu²⁴. W piśmiennictwie wykazano, że istnieją także predyspozycje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju stanów przednowotworowych oraz raka szyjki macicy. Są to m.in. polimorfizmy genów zgodności tkankowej ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA – human leukocyte antigens). Stwierdzono, że obecność alleli HLA-DRB1*09, HLA-DRB1*15 oraz HLA-DRB1*15:02 zwiększa ryzyko rozwoju raka szyjki macicy, podczas gdy obecność alleli HLA-DRB1*13, HLA-DRB1*04:06 i HLA-DRB1*12:02 wywiera efekt ochronny²⁵. Wspomniane ryzyko jest również podwyższone w przypadku polimorfizmu kodonu 72 białka p53. Jego konsekwencją jest powstanie 2 rodzajów białek p53, z których jeden rozwija się z kodonu zawierającego argininę (Arg), a drugi z kodonu zawierającego prolinę (Pro). Forma białka powstająca z kodonu z argininą jest bardziej podatna na degradację przez onkoproteinę HPV E6 i z tego powodu homozygoty Arg/Arg wiążą się ze zdecydowanie większym ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy w porównaniu z heterozygotami Arg/Pro²⁶. Ponadto mutacje w genach SHKBP1, ERBB3, CASP8 oraz TGFBR2 również predysponują do wystąpienia raka szyjki macicy²⁷. Duże znaczenie w rozwoju tego nowotworu mają też nieprawidłowości dotyczące szlaków sygnałowych PI3/MAPK i/lub transformującego czynnika wzrostu typu β (TGFβ – transforming growth factor β), które stwierdzane są u 70% chorych.