Nowe badania sugerują, że adiponektyna, która produkowana jest przez dojrzałe adipocyty, może odgrywać istotną rolę w fizjologii jajników, wpływając na geny kluczowe dla rozwoju pęcherzyków jajnikowych i rezerwy jajnikowej, takie jak kisspeptyna oraz hormon antymüllerowski (AMH – anti-Müllerian hormone). Adiponektyna jest hormonem o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwmiażdżycowych, a jej stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej. Niskie poziomy adiponektyny są związane z zaburzeniami owulacji i z zespołem policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome) u kobiet, a także z obniżoną jakością nasienia u mężczyzn¹⁰.

U otyłych kobiet dochodzi także do zmian w gospodarce hormonalnej, które obejmują zaburzenia w stężeniach globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone binding globulin), androgenów i estrogenów. U pacjentek z centralnym typem otyłości stwierdza się niższe stężenie SHBG w porównaniu z kobietami w tym samym wieku i o podobnej masie ciała, ale z bardziej obwodową lokalizacją tkanki tłuszczowej. Otyłość centralna wiąże się również z podwyższonym poziomem insuliny we krwi, co dodatkowo hamuje syntezę SHBG. U kobiet z PCOS, u których stężenia SHBG są obniżone, wzrasta proporcja wolnego testosteronu, co z kolei nasila cykl insulinooporności i hiperinsulinemii¹¹.

Otyłość i PCOS są ze sobą ściśle powiązane i wywierają wspólny wpływ na rozwój niepłodności u kobiet. PCOS to zaburzenie endokrynologiczne, które dotyczy 5-10% kobiet w wieku rozrodczym i jest jedną z najczęstszych przyczyn niepłodności. Otyłość nasila objawy tego zespołu oraz dodatkowo pogarsza płodność poprzez wpływ na metabolizm, gospodarkę hormonalną i cykl miesiączkowy. Szacuje się, że nawet do 88% kobiet z PCOS cierpi na nadwagę lub otyłość. Otyłość nasila zaburzenia metaboliczne i hormonalne charakterystyczne dla PCOS, prowadząc do insulinooporności, hiperinsulinemii i nadmiaru androgenów, a otyłe kobiety z PCOS częściej doświadczają zaburzeń płodności. Ponadto istnieje korelacja między stopniem otyłości a nasileniem anowulacji u pacjentek z PCOS oraz wydłużonym czasem oczekiwania na ciążę⁹. Przyrost masy ciała w dorosłości może wydłużyć czas potrzebny na zajście w ciążę niezależnie od wagi wyjściowej czy regularności cyklu miesiączkowego. W badaniu kohortowym obejmującym prawie 2000 kobiet wykazano, że każdy przyrost masy ciała o 5 kg (w stosunku do wagi wyjściowej pacjentek w wieku 18 lat) był związany z wydłużeniem średniego czasu potrzebnego na próbę zajścia w ciążę o 5% (95% przedział ufności [CI – confidence interval] 3-7%)⁶.

Czynniki endometrialne

Tkanka tłuszczowa, szczególnie gdy występuje w nadmiarze, wydziela cytokiny prozapalne (takie jak czynnik martwicy nowotworu α [TNFα – tumor necrosis factor α], interleukina 6 [IL6]), które prowadzą do przewlekłego, niskiego stopnia zapalenia w organizmie. U kobiet z PCOS ten stan zapalny może nasilać insulinooporność, a to jeszcze bardziej pogłębia zaburzenia metaboliczne i hormonalne, dodatkowo zmniejszając szanse na zajście w ciążę. Przewlekły stan zapalny wpływa również na śluzówkę macicy, co może utrudniać implantację zarodka, nawet jeśli dojdzie do owulacji i zapłodnienia.

Obserwowana zależność między otyłością a zwiększonym odsetkiem poronień sugeruje, że czynniki endometrialne, które prowadzą do wczesnych niepowodzeń implantacyjnych, mogą odgrywać istotną rolę w związku otyłości z zaburzeniami płodności. Wyniki metaanalizy opublikowanej w 2022 roku pokazały, że kobiety z PCOS, które przed ciążą cierpiały na nadwagę lub otyłość, były istotnie bardziej narażone na ryzyko wystąpienia poronienia. Związek kliniczny między otyłością a niepowodzeniami implantacyjnymi przypisuje się różnym czynnikom, takim jak: stany zapalne, stres oksydacyjny, polimorfizmy genów inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI1 – plasminogen activator inhibitor 1) oraz specyficzna dla otyłych kobiet ekspresja genów endometrium w okresie implantacyjnym. Mimo tych badań, podobnie jak w przypadku anowulacji, mechanizmy te nie zostały jeszcze w pełni poznane. W kontekście roli stanu zapalnego w systematycznym przeglądzie wykazano, że kobiety, u których uzyskano ciążę po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive technology), przed implantacją zarodka miały niższe stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) będącego markerem zapalenia w porównaniu z pacjentkami, u których leczenie nie zakończyło się sukcesem. Ponadto niektóre czynniki związane ze stylem życia oraz leki obniżające stężenie CRP znacząco poprawiały wyniki ART⁹.

Warto zauważyć, że nawet otyłość występująca w dzieciństwie jest często czynnikiem ryzyka niepłodności w późniejszym czasie. Otyłość w dzieciństwie przyczynia się do zaburzeń funkcjonowania osi podwzgórze–przysadka–jajniki, a tym samym zaburzeń cyklu miesiączkowego. W badaniu przekrojowym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że nastolatki z otyłością (BMI >30 kg/m²) były ponaddwukrotnie bardziej narażone na bezdzietność w porównaniu z ich rówieśniczkami o prawidłowej masie ciała, nawet po uwzględnieniu takich zmiennych, jak: BMI w dorosłości, stan cywilny, etniczność oraz status społeczno-ekonomiczny. Nawet u regularnie owulujących kobiet zwiększająca się otyłość wiąże się ze spadkiem wskaźników spontanicznych ciąż oraz z wydłużonym czasem oczekiwania na ciążę³.

Wpływ nadwagi i otyłości na płodność u mężczyzn

W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci zauważalnie wzrosła częstość występowania nadwagi i otyłości wśród mężczyzn w wieku reprodukcyjnym. Mechanizmy, poprzez które otyłość negatywnie wpływa na męską płodność, są wieloczynnikowe i obejmują złożone interakcje hormonalne prowadzące do pogorszenia jakości nasienia, dysfunkcji seksualnych oraz towarzyszących problemów zdrowotnych, takich jak: cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, obturacyjny bezdech senny, na które nakładać się będą dodatkowo efekty stosowanych w tej grupie pacjentów leków¹².

Liczne przeglądy piśmiennictwa potwierdzają istnienie związku między otyłością a niepłodnością męską. Campbell i wsp. w opublikowanym przeglądzie systematycznym i metaanalizie obejmującej 30 badań (115 158 uczestników) doszli do wniosku, że otyli mężczyźni są bardziej narażeni na niepłodność niż pacjenci o prawidłowej masie ciała (iloraz szans [OR – odds ratio] 1,66; 95% CI 1,53-1,79). Ponadto Santi i wsp. wykazali u mężczyzn z otyłością mniejszą koncentrację i niższą całkowitą liczbę plemników w ejakulacie, słabszą ruchliwość postępową oraz mniejszy odsetek prawidłowych morfologicznie plemników niż u badanych o prawidłowym BMI¹³.

Wpływ otyłości na parametry nasienia został dokładnie zbadany. Zidentyfikowano 30 badań analizujących wskaźniki otyłości, takie jak: BMI, masa ciała, obwód talii oraz analiza bioimpedancji, w kontekście parametrów nasienia. Z tych 30 badań aż w 25 wykazano korelację między rosnącym BMI a pogarszającymi się parametrami nasienia, w tym koncentracją plemników, objętością ejakulatu, łączną liczbą ruchliwych plemników oraz ich morfologią.

Jedną z największych dotychczasowych analiz dotyczących tego zagadnienia było badanie obserwacyjne, w którym przeanalizowano 29 949 próbek nasienia. W badaniu tym wykazano u osób zarówno z nadwagą, jak i z otyłością znacząco obniżone parametry nasienia. Odnotowano u tych pacjentów zmniejszenie objętości nasienia o 4,2% (95% CI 1,6-6,8%), zmniejszenie całkowitej liczby plemników o 3,9% (95% CI 0,9-6,9%) oraz zmniejszenie całkowitej liczby ruchliwych plemników o 3,6% (95% CI 0,2-6,9%)¹³.

Wpływ otyłości na potencjał rozrodczy mężczyzn i towarzyszące zmiany parametrów nasienia pozostają jednak w sferze kontrowersji. Stabilny wzrost częstości występowania otyłości w ciągu ostatnich trzech dekad współistnieje z równocześnie obserwowanym obniżaniem się parametrów nasienia. Trudno jednak ocenić, czy jest to zwykła koincydencja, wpływ zmieniającego się stylu życia i epidemii otyłości, czy raczej jeszcze bardziej złożony problem. Zostały zaproponowane różne mechanizmy patogenetyczne, aby wyjaśnić, w jaki sposób otyłość wpływa negatywnie na jakość nasienia oraz ogólną niepłodność męską. Najważniejszym czynnikiem pozostają zaburzenia hormonalne, przy czym niskie stężenie testosteronu w surowicy przyczynia się do zakłóceń spermatogenezy¹².

Przyjęte obecnie wartości referencyjne dla parametrów nasienia (6th edition WHO manual, the evaluation of sperm count) zostały ustalone przez WHO na podstawie dużych, międzynarodowych badań, które obejmowały 3589 próbek nasienia uzyskanych od płodnych mężczyzn. Uczestników badań uznano za płodnych, jeśli ich partnerki zaszły w ciążę w ciągu mniej niż 12 miesięcy starań. Za normę uznaje się następujące parametry:

• koncentracja plemników: ≥15 mln/ml ejakulatu
• całkowita liczba plemników: ≥39 mln
• całkowita ruchliwość plemników: ≥42%
• ruch postępowy: ≥30%
• prawidłowa morfologia: ≥4% plemników o prawidłowej budowie.

Ocenia się, że przy prawidłowych parametrach nasienia około 75% par uzyskuje ciążę w ciągu 6 miesięcy, a 85% w ciągu pierwszego roku starań¹³.

Głównym i najbardziej widocznym objawem otyłości jest przyrost tkanki tłuszczowej, która jest nie tylko tzw. rezerwuarem energii, lecz także narządem endokrynnym wpływającym na działanie wielu hormonów i substancji. Adipocyty, z których zbudowana jest tkanka tłuszczowa, syntetyzują liczne biologicznie czynne substancje, m.in. adipokiny, z których większość wykazuje prozapalny charakter. Prowadzi to do rozwinięcia u osób otyłych przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu (low-grade inflammation), czemu towarzyszy wzrost stężenia m.in. leptyny, która bezpośrednio negatywnie oddziałuje na proces spermatogenezy. Otyłość ma również bezpośredni wpływ na oś podwzgórze–przysadka–gonady – na skutek obwodowej aromatyzacji androgenów w tkance tłuszczowej dochodzi do rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Stan ten charakteryzuje się nadmiarem estrogenów, niskim stężeniem testosteronu całkowitego i wolnego oraz niskimi stężeniami krążących gonadotropin – LH oraz FSH. U osób z nadmierną masą ciała dochodzi też do obniżenia stężenia SHBG. Wiele badań dowodzi, że wyższy BMI wiąże się też z mniejszym stężeniem innych hormonów ważnych dla prawidłowego funkcjonowania układu rozrodczego, takich jak inhibina B. Takie zaburzenia hormonalne mogą objawiać się obniżonym libido, zaburzeniami erekcji oraz nieprawidłową spermatogenezą.

Kolejnym mechanizmem jest zaburzenie termoregulacji gonad z powodu nadmiaru tkanki tłuszczowej w okolicy bioder, brzucha i moszny. Dodatkowo otyłość prowadzi do pośrednich komplikacji wynikających z chorób współistniejących lub będących następstwem stosowanej farmakoterapii¹³. Ballester sugeruje natomiast, że dysfunkcja erekcji często jest związana ze zmianami naczyniowymi u osób otyłych i prowadzi do zmniejszenia częstotliwości stosunków seksualnych oraz skuteczności zapłodnienia, co stanowi kolejny obwodowy czynnik wpływający na stężenie testosteronu i szansę na zapłodnienie. Około 75% mężczyzn zgłaszających problemy z erekcją jest otyłych lub ma nadwagę¹².

Wyżej omówione mechanizmy niepłodności męskiej związane z otyłością zostały podsumowane na rycinie 1.

Rycina 1. Mechanizmy związane z otyłością mające wpływ na niepłodność u mężczyzn