Definicja

Nadkrzepliwość (trombofilia) to genetycznie uwarunkowana lub nabyta skłonność do rozwoju zakrzepicy żylnej lub powstania zatoru tętnicy płucnej, czyli wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Część ekspertów uważa, że pojęcie to należy poszerzyć o zakrzepicę tętniczą, czyli skłonność do występowania zawałów mięśnia sercowego, udarów niedokrwiennych mózgu lub zakrzepicy w innych naczyniach, zwłaszcza tętnicach dogłowowych. Koncepcja trombofilii zakłada, że część incydentów zakrzepowo-zatorowych o niejasnej przyczynie (tzw. zakrzepica idiopatyczna) jest spowodowana stałą cechą krwi pacjentów, powodującą łatwiejsze tworzenie lub utrudnioną degradację materiału zakrzepowo-zatorowego, powstającego w warunkach zastoju krwi lub jej wolniejszego przepływu lub uszkodzenia, często niewielkiego, ściany naczynia. W przypadku występowania znanego czynnika ryzyka: przejściowego (np. operacji lub urazu) lub stałego (np. ciężkiej choroby zwłaszcza współistniejącej z nowotworem złośliwym), stwierdzenie trombofilii u chorego interpretuje się jako dodatkowy czynnik o drugorzędnym znaczeniu, który przyczynia się do incydentu. Wyjątkiem jest zakrzepica lub zator naczyniowy stwierdzony u osób młodych, u których stan nadkrzepliwości zwykle uważa się za ważniejszy czynnik sprawczy, gdy czynnik przejściowy był słaby (np. zakrzepica z zatorem tętnicy płucnej u 30-letniego pacjenta po urazie stawu skokowego).

Dominująca obecnie koncepcja rozwoju zakrzepicy w każdej lokalizacji zakłada współdziałanie kilku czynników genetycznych i/lub środowiskowych, więc wykrycie trombofilii zawsze powinno być rozumiane jako predyspozycja do takiej manifestacji klinicznej. Żadna znana obecnie trombofilia nie wiąże się z większym niż 50-70% ryzykiem wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego w ciągu całego życia ani też nie skraca czasu przeżycia nosicieli tych cech.

Epidemiologia

Częstość występowania trombofilii u osób rasy białej ocenia się na ok. 10% populacji ogólnej i 30-50% przypadków ŻChZZ. Większość stanowią osoby z wrodzoną trombofilią, a najczęstszą jej przyczyną jest odkryty przez Bertinę i wsp. w 1994 roku nieprawidłowy wariant czynnika V krzepnięcia, zwany od miasta odkrycia czynnikiem V Leiden. U blisko 15% chorych z ŻChZZ stwierdza się co najmniej dwie przyczyny trombofilii. Jednak w ok. 1/3 przypadków ŻChZZ mimo szczegółowej oceny w kierunku trombofilii i innych znanych stanów uznawanych za czynniki ryzyka tej choroby nie udaje się znaleźć przyczyny ŻChZZ.

ŻChZZ u osoby z trombofilią może wystąpić w każdym wieku, choć bardzo rzadko rozpoznaje się ją u dzieci i młodzieży. Średni wiek pojawienia się objawów zakrzepicy u osób z potwierdzoną trombofilią wynosi 45 lat. Zwykle pierwszy incydent zakrzepowo-zatorowy występuje wcześniej u osób z niedoborem antytrombiny – między 20 a 30 r.ż. (70% przypadków <35 r.ż.). Ryzyko ŻChZZ związanej z trombofilią rośnie z wiekiem, ponieważ ogólnie wzrasta zapadalność na tę chorobę w starszym wieku (zwłaszcza po 40 r.ż.).

Klasyfikacje trombofilii i ich charakterystyka

Ze względu na etiologię trombofilię dzieli się na wrodzoną i nabytą. Wrodzona trombofilia obejmuje mutację czynnika V Leiden, mutacje 20210A genu protrombiny oraz niedobór inhibitorów krzepnięcia, tj. antytrombiny, białka C lub S.

Niedobory jednego z trzech inhibitorów krzepnięcia, wynikające z kilkuset różnych mutacji dziedziczących się autosomalnie dominująco, zmniejszają aktywność lub stężenie białka C, białka S lub najrzadziej antytrombiny, a w konsekwencji upośledzają hamowanie powstawania trombiny w ustroju lub ograniczenie jej inaktywacji. Cechy te są rzadkie i występują u mniej niż 1% populacji ogólnej oraz u mniej niż 10% chorych na ŻChZZ. Szacuje się, że niedobór jednego z tych białek zwiększa 5-8-krotnie ryzyko ŻChZZ. Ryzyko jej rozwoju u nosiciela w ciągu roku wynosi tylko 1-2%. Większość pierwszych incydentów zakrzepowo-zatorowych (zwykle poniżej 45 r.ż.) w tych niedoborach wiąże się z przejściowym czynnikiem prozakrzepowym, np. urazem.

Czynnik V Leiden (G1691A) powoduje zamianę argininy na glutaminę w pozycji 506 w cząsteczce czynnika V, co upośledza inaktywację aktywnej postaci tego kofaktora przez aktywowane białko C i przez to przedłuża aktywność protrombinazy. Dodatkowo u nosicieli stwierdza się upośledzenie tempa fibrynolizy. Czynnik V Leiden bardzo często (u 5% populacji) występuje u osób rasy białej (cecha ta jest uważana za ewolucyjnie korzystną), a niezwykle rzadko (<1%) u osób rasy czarnej lub żółtej. Czynnik V Leiden stwierdza się u 20% chorych z pierwszym incydentem ŻChZZ i jeszcze częściej u osób po kilku incydentach. Szacuje się, że u homozygot ryzyko rozwoju choroby jest 50-100 razy większe, a u heterozygot 4-7 razy większe niż u osób bez tej cechy. Ocenia się, że 50% homozygot czynnika V Leiden, podobnie jak osób z niedoborem antytrombiny, doświadczy zakrzepicy. W ciągu roku ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej lub zatoru płucnego u bezobjawowego nosiciela czynnika V Leiden wynosi najwyżej 0,7%. Szczególnie ciąża i stosowanie doustnej antykoncepcji wiąże się ze znacznie większym (co najmniej 35-krotnie) ryzykiem wystąpienia incydentu ŻChZZ u heterozygotycznych nosicielek czynnika V Leiden. Charakterystyczną cechą tej mutacji jest to, że znacznie rzadziej wiąże się z ryzykiem zatoru płucnego niż z zakrzepicą, a przyczyna tego zjawiska nie jest znana.

Mutacja protrombiny 20210A w regionie 3’ niepodlegającym transkrypcji powoduje zwiększenie stężenia protrombiny (w 90%) wskutek większej wydajności translacji lub większej stabilności jej mRNA. Ta mutacja występuje u 2% populacji ogólnej i u 7% osób z ŻChZZ. Ryzyko rozwoju tej choroby jest 2-3-krotnie większe u heterozygotycznych nosicieli i cechuje się wyraźnym wzrostem z wiekiem do 20 razy po 60 r.ż.

Zdania, czy obie powyższe częste mutacje zwiększają ryzyko nawracających incydentów zakrzepicy żylnej lub zatoru tętnicy płucnej, nadal są podzielone wobec rozbieżnych wyników badań obserwacyjnych.

Nabyta trombofilia obejmuje przede wszystkim zespół antyfosfolipidowy (niżej).

Część ekspertów włącza do przyczyn trombofilii hiperhomocysteinemię, najczęściej definiowaną jako stężenie całkowitej homocysteiny w osoczu na czczo >15 µmol/l. Cecha ta występuje u około 5% populacji. Homocysteina to aminokwas powstający w czasie metabolizmu niezbędnego aminokwasu metioniny zawartej głównie w białkach pochodzenia zwierzęcego. Nabyte czynniki, takie jak niewydolność nerek i niewystarczająca podaż witamin, zwłaszcza kwasu foliowego, którego bogatym źródłem w diecie są zielone liściaste warzywa, prowadzi – wraz z genetycznie uwarunkowanymi cechami (zwłaszcza wariantem homozygotycznym 677TT genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, występującej u 10% osób w populacji ogólnej w Europie i prowadzącej do wolniejszego metabolizmu powstającej homocysteiny) – do gromadzenia się homocysteiny we krwi, co uszkadza ścianę naczyń, sprzyjając incydentom zakrzepowym.

Większość laboratoriów w panelu nadkrzepliwości oznacza obecnie także aktywność czynnika VIII krzepnięcia oraz oporność na aktywowane białko C (APC) metodą koagulometryczną, które są cechami częściowo uwarunkowanymi genetycznie, a po części zależnymi od czynników przejściowych. Oporność na APC niezwiązana z czynnikiem V Leiden (dotycząca <5% wszystkich przypadków tej nieprawidłowości) może wystąpić m.in. w ciąży, w czasie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i rzadziej w chorobach autoimmunologicznych.

Nowym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u osób <50 r.ż. jest upośledzenie fibrynolizy (hipofibrynoliza), częściowo wywołane nabytymi czynnikami (np. cukrzycą i wtórnym wzrostem stężenia inhibitorów fibrynolizy), a w mniejszym stopniu nieznanymi czynnikami genetycznymi.

Trombofilię można podzielić również na łagodną (najczęściej postacie heterozygotyczne mutacji czynnika V Leiden i protrombiny 20210A oraz niedobór białka C lub S) oraz nasiloną (homozygotyczne postacie wyżej wymienionych mutacji, współwystępowanie heterozygotycznych postaci tych 2 mutacji, niedobór antytrombiny i zespół antyfosfolipidowy), którą w Europie stwierdza się u ok. 7% wszystkich osób z ŻChZZ.

Patogeneza żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej a trombofilia

Najczęściej (ok. 60% przypadków) ŻChZZ u osoby z trombofilią rozwija się przy jednoczesnej obecności nabytego czynnika (np. uraz, ciąża, doustna antykoncepcja itd.) i co najmniej jednego genetycznego czynnika ryzyka zakrzepicy. Genetycznie uwarunkowana trombofilia zwiększa ryzyko zakrzepicy przez całe życie, ale rośnie ono z wiekiem i gdy pojawiają się dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ.

W uproszczeniu można przyjąć, że trombofilia prowadzi do zwiększenia produkcji trombiny lub upośledzenia jej inaktywacji. Mechanizm ten wykazano w niedoborach tzw. naturalnych antykoagulantów, a najsilniejszy wpływ obserwowano u osób z niedoborem antytrombiny, a także w mutacji 20210A genu dla protrombiny związanej z 30% większą produkcją w wątrobie protrombiny, czyli substratu do produkcji trombiny. Jednak dane dotyczące czynnika V Leiden nie wskazują na wzrost produkcji trombiny mierzony we krwi krążącej, co najpewniej oznacza, że wolniejsza inaktywacja czynnika Va w kompleksie protrombinazy wywiera działanie lokalne, a ważnym dodatkowym mechanizmem jest upośledzenie fibrynolizy dzięki zwiększonej aktywacji inhibitora fibrynolizy aktywowanego trombiną (TAFI).