• oporności na APC (obecna w 95% przypadków u nosicieli czynnika V Leiden),
• czynnika V Leiden i wariantu 20210A genu dla protrombiny,
• aktywności białka C (zmniejszona <50% w większości przypadków niedoboru),
• stężenia wolnego białka S (zmniejszone w większości przypadków niedoboru)
• aktywności antytrombiny (zmniejszona o 50-60% [bardzo rzadko <50%] w większości przypadków niedoboru),
• aktywności czynnika VIII (zwiększona >150%, zwykle o co najmniej 200%),
• antykoagulanta toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko β₂-glikoproteinie I w klasach IgG i IgM (oznaczenie tych 5 parametrów i uzyskanie dodatniego wyniku powtórnego badania wykonanego po upływie co najmniej 3 miesięcy jest niezbędne do rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego),
• stężenia całkowitego homocysteiny w osoczu na czczo.

Metodą łańcuchowej reakcji polimeryzacji wykrywa się obecnie czynnik V Leiden i wariant 20210A genu protrombiny. Pozostałe czynniki oznacza się metodami koagulometrycznymi lub substratów chromogennych, poza stężeniem homocysteiny, oznaczanym metodą chromatograficzną lub immunologiczną.

Optymalny czas wykonania badań diagnostycznych to 3-6 miesięcy od incydentu zakrzepowego, ponieważ w ostrym okresie choroby obserwuje się niekiedy fałszywie dodatnie wyniki przeciwciał antykardiolipinowych, większą aktywność czynnika VIII i spadek stężenia antytrombiny w osoczu.

Bardzo ważne w praktyce jest zmniejszenie aktywności białka C i wolnego białka S podczas stosowania acenokumarolu lub warfaryny. Aby wykluczyć niedobór jednego z tych białek lub obu, zaleca się odstawienie antagonistów witaminy K na 2 tygodnie i zastąpienie go heparyną, by umożliwić oznaczenie tych białek. Jednak jeśli zmiana terapii może narazić pacjenta na ryzyko nawrotu incydentu zakrzepowo-zatorowego, oznaczenie można wykonać w czasie stosowania antagonisty witaminy K, ponieważ najczęstsze przyczyny trombofilii, obie mutacje i przeciwciała antyfosfolipidowe, można wiarygodnie oznaczyć mimo wydłużonego czasu protrombinowego, a nawet 50% wyników białka C będzie w granicach wartości referencyjnych mimo skutecznej antykoagulacji.

W razie prawidłowych wyników powyższych badań należy wykluczyć dysfibrynogenemię, oznaczając stężenie fibrynogenu (metodą koagulometryczną najczęściej stosowaną w laboratoriach), a w przypadku jego obniżenia poniżej 1,5 g/l oznacza się stężenie antygenu fibrynogenu (zwykle nefelometrycznie) i czas trombinowy, który cechuje się największą czułością w badaniach przesiewowych (ale jest mniej dostępny). Warto pamiętać, że mimo małego stężenia fibrynogenu aż 25% przypadków dysfibrynogenemii, w tym pierwsza polska dysfibrynogenemia, fibrynogen Kraków, manifestuje się właśnie zakrzepicą, a nie krwawieniami, jak można by podejrzewać.

W niektórych laboratoriach poszerza się diagnostykę w przypadku idiopatycznej ŻChZZ w młodym wieku lub bardzo obciążonego wywiadu rodzinnego u osoby z zakrzepicą, oznaczając dodatkowo aktywność czynnika krzepnięcia IX i XI oraz przeprowadzając bardziej szczegółową analizę stężeń i aktywności inhibitorów krzepnięcia.

Wpływ trombofilii na leczenie incydentów zakrzepowo-zatorowych

Leczenie ŻChZZ, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego u chorego z rozpoznaną trombofilią jest takie jak u osób bez trombofilii. Wynik badania w kierunku trombofilii nie wpływa na sposób leczenia w fazie ostrej. Nie ma zatem potrzeby wysyłania badań w tym kierunku zaraz po rozpoznaniu choroby, a powinno się to zrobić, gdy są wskazania po upływie optymalnie 3 miesięcy, a co najmniej miesiąca.

Heparyny są skuteczne również u chorych z niedoborem antytrombiny, a jedynie przy bardzo małym stężeniu tego białka działanie przeciwzakrzepowe heparyn jest ograniczone.

W niedoborze białka C lub S u chorego z zakrzepicą należy unikać stosowania dużej dawki nasycającej, np. 8 mg acenokumarolu lub 10 mg warfaryny dziennie na początku leczenia i przestrzegać 3-5-dniowego jednoczesnego podawania heparyny i antywitaminy K, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia martwicy skóry.

Stosowanie antagonistów witaminy K i nowych doustnych antykoagulantów jest równie skuteczne w prewencji wtórnej ŻChZZ u chorych z trombofilią, jak u osób bez trombofilii.

Po pierwszym epizodzie ŻChZZ antykoagulacja powinna trwać co najmniej 3 miesiące, a potem ocenia się bilans ryzyka i korzyści, decydując o przedłużeniu terapii lub jej przerwaniu. Jeśli ryzyko krwawienia jest niewielkie, a wystąpiła idiopatyczna zakrzepica proksymalna lub wystąpił zator tętnicy płucnej przedłuża się terapię do co najmniej 6-12 miesięcy. Heterozygotyczna postać czynnika V Leiden, mutacji 20210A genu dla protrombiny oraz większość niedoborów białka C lub S nie jest zatem wskazaniem do stosowania antykoagulacji przewlekle po pierwszym incydencie zakrzepowo-zatorowym.

W przypadku silnej trombofilii (np. w postaci homozygotycznej czynnika V Leiden, niedoborze antytrombiny lub w zespole antyfosfolipidowym) obecnie zaleca się przedłużanie profilaktyki do końca życia. Zespół antyfosfolipidowy ze względu na ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu z dużym zagrożeniem zgonem lub trwałym kalectwem jest powszechnie uważany za wskazanie do antykoagulacji do końca życia. W przypadku bardzo obciążonego wywiadu rodzinnego (np. zgony z powodu zatoru płucnego lub udaru mózgu) bądź zatoru tętnicy płucnej wysokiego ryzyka większość ekspertów wskazuje na korzyści z nieprzerwanego stosowania antykoagulacji po pierwszym incydencie o nieznanej przyczynie.

U kobiet ciężarnych po przebytym epizodzie ŻChZZ z potwierdzoną laboratoryjnie trombofilią wrodzoną zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawkach profilaktycznych lub pośrednich w czasie ciąży i przez 6 tygodni po porodzie. Warto przypomnieć, że po porodzie można włączyć warfarynę lub acenokumarol, które nie są wydzielane do mleka matki.

Po przebyciu co najmniej dwóch incydentów idiopatycznej ŻChZZ większość wytycznych zaleca przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe, ponieważ ryzyko nawrotu w ciągu pięciu lat przekracza 50%. W przypadku incydentów wywołanych przejściowymi przyczynami (np. urazem) u chorego ze stwierdzoną trombofilią decyzję podejmuje się indywidualnie, uwzględniając preferencje pacjenta i manifestację kliniczną przebytych incydentów.

Podsumowując, po pierwszym epizodzie ŻChZZ większość ekspertów zaleca wtórną profilaktykę przeciwzakrzepową do końca życia u osób z:

• niedoborem antytrombiny,
• homozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny lub heterozygotyczną postacią czynnika V Leiden wraz z heterozygotyczną postacią wariantu 20210A genu protrombiny,
• z zespołem antyfosfolipidowym.

Obecnie w przypadku niedoboru białka C lub S, podobnie jak w izolowanych postaciach heterozygotycznych czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny, nie zaleca się profilaktyki bezterminowo po pierwszym epizodzie ŻChZZ, a dopiero gdy dojdzie do drugiego incydentu zakrzepowo-zatorowego.

Prewencja pierwotna zakrzepicy a trombofilia

Wykrycie trombofilii u osób bez objawów nie wymaga żadnej profilaktyki. Wykrycie zespołu antyfosfolipidowego (u kobiet z niepowodzeniami położniczymi) jest wskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego, nawet jeśli wcześniej nie wystąpił incydent zakrzepowy lub zatorowy. Warto rozważyć pierwotną profilaktykę u chorych z niedoborem AT z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku zakrzepicy (ryzyko zakrzepicy 4% na rok), przede wszystkim u kobiet w ciąży. Profilaktykę za pomocą heparyn drobnocząsteczkowych w dawkach profilaktycznych lub pośrednich w ciąży i po porodzie przez 6 tygodni zaleca się u kobiet z homozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu dla protrombiny, zwłaszcza jeśli w rodzinie wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy. Wobec niewielkiej liczby badań na ten temat wielu ekspertów uważa, że celowe jest wdrażanie profilaktyki również u kobiet homozygotycznych bez wywiadu rodzinnego w kierunku ŻChZZ. Obecnie profilaktykę przeciwzakrzepową zaleca się w wybranych przypadkach u kobiet ciężarnych z innymi genetycznie uwarunkowanymi przyczynami trombofilii, np. heterozygotyczną postacią czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu protrombiny. Wobec niewielu danych na ten temat decyzję o profilaktyce należy podejmować indywidualnie, uwzględniając preferencje pacjentki. Wszystkie ciężarne z wykrytą trombofilią należy regularnie obserwować, zwłaszcza w drugiej połowie ciąży i podczas połogu, gdy ryzyko zakrzepowe jest średnio 10 razy większe niż u kobiet niebędących w ciąży.

U osób z niedoborem antytrombiny stosuje się ponadto koncentrat tego białka przed dużymi zabiegami operacyjnymi, po urazach lub w czasie porodu. Genetycznie uwarunkowana trombofilia poza niedoborem antytrombiny nie ma wpływu na częstość powikłań zakrzepowych po operacjach, jeśli chorzy otrzymują właściwą profilaktykę okołozabiegową.