Wrodzone trombofilie wiążą się również ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy:

• zatok żylnych mózgu,
• żył jamy brzusznej (najczęściej żyły wrotnej i żył wątrobowych),
• żył kończyn górnych.

Część ekspertów na podstawie niedużych badań obserwacyjnych uważa, że wrodzona trombofilia sprzyja powikłaniom położniczym, zwłaszcza przedwczesnemu oddzieleniu łożyska i poronieniom oraz urodzeniu martwego płodu.

Szczególną patologią związaną z trombofilią jest martwica skóry, rzadko obserwowana w pierwszych dniach leczenia antagonistą witaminy K (<0,1% leczonych warfaryną) u osób z niedoborem białka C lub białka S. Do martwicy dochodzi w miejscach o dużej zawartości tkanki podskórnej, najczęściej na tułowiu i udach, u otyłych kobiet w średnim wieku. Jej przyczyna nie jest jasna, ale przy niedoborze białka C
lub S i przy jednoczesnym niepodawaniu na tzw. zakładkę heparyny gwałtowny i szybki spadek stężenia tych dwóch inhibitorów krzepnięcia pod wpływem antagonisty witaminy K powoduje przejściowy stan prozakrzepowy w drobnych naczyniach wobec wciąż dużego stężenia protrombiny i czynnika X w pierwszych dniach terapii. Wystąpienie tego objawu wiąże się z dużym ryzykiem zgonu i wymaga natychmiastowego przerwania podawania antagonisty witaminy K.

Zakrzepica tętnicza a trombofilia

Tabela. Rozpoznawanie zespołu antyfosfolipidowego przy spełnieniu jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego

Zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie tętniczym, zwłaszcza udarów mózgu, ale także zawałów mięśnia sercowego w młodym wieku, stwierdza się typowo w zespole antyfosfolipidowym. Ta nabyta trombofilia o nieznanej przyczynie, w której powstają przeciwciała przeciwko białkom głównie błon komórkowych (np. β₂-glikoproteinie I) połączonym z różnymi fosfolipidami (np. fostatydyloseryną lub inozytolem), występuje u 5% chorych z ŻChZZ. Kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego przedstawiono w tabeli.

Poza obecnością antykoagulantu toczniowego i dużym stężeniem przeciwciał antyfosfolipidowych w tej chorobie obserwuje się często przedłużony aPTT (40% pacjentów) i obniżoną liczbę płytek (20-40% pacjentów), która sugeruje raczej ryzyko krwawienia, ale jest wręcz przeciwnie. U 50% chorych występuje tzw. pierwotny zespół antyfosfolipidowy. U pozostałych 50% chorych z zespołem antyfosfolipidowym stwierdza się dodatkowo inną chorobę autoimmunologiczną, najczęściej toczeń rumieniowaty układowy. Ocena przesiewowa przeciwciał przeciwjądrowych jest konieczna u pacjentów, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. Należy również przeprowadzać okresowe kontrole, ponieważ często z czasem dołączają się cechy innych chorób autoimmunologicznych.

Wiele badań obserwacyjnych wskazuje, że ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu lub epizodów przemijających zaburzeń krążenia mózgowego (TIA) jest zwiększone u osób z wszystkimi rodzajami wrodzonej trombofilii. Szczegółowa metaanaliza wszystkich badań z ostatnich 40 lat nad związkami trombofilii zarówno z udarem niedokrwiennym, jak i zakrzepicą zatok żylnych mózgu u osób poniżej 18 r.ż. potwierdziła, że wszystkie wrodzone trombofilie zwiększają ryzyko obu tych chorób: w łącznej analizie od maksymalnie OR 9,3 (4,8-18) dla niedoboru białka C po OR 2,4 (95% PU 1,7-3,5) dla mutacji 20210A genu protrombiny. Duże stężenie lipoproteiny (a) >15 mg/dl, co jest w ponad 90% cechą uwarunkowaną genetycznie, zwiększa ponad 6-krotnie ryzyko udaru mózgu (OR 6,5, 95% PU 4,5-9,5). Ze względu na podobieństwo strukturalne apolipoproteiny (a) zawartej w lipoproteinie (a) do plazminogenu upośledzenie fibrynolizy uważa się za główny mechanizm prozakrzepowego działania lipoproteiny (a). Obecność przeciwciał antyfosfolipidowych zwiększa ryzyko udaru mózgu u dzieci i młodzieży prawie 7-krotnie (OR 6,95, 95% PU 3,67-13,14). Większość ekspertów uważa, że wyniki tej metaanalizy odpowiadają ryzyku udaru niedokrwiennego mózgu i zakrzepicy zatok żylnych mózgu u osób młodych i średnim wieku do 45-50 r.ż.

Metaanaliza badań nad związkami genetycznie uwarunkowanej trombofilii z zawałem mięśnia sercowego opublikowana w 2006 r. wskazuje na zwiększone ryzyko tego incydentu u nosicieli jednej lub drugiej prozakrzepowej mutacji (OR 1,17 [95% PU 1,08-1,28] dla mutacji czynnika V Leiden i OR 1,31 [95% CI 1,12-1,52] dla mutacji 20210A genu protrombiny).

Trombofilia zwiększa ryzyko wystąpienia zawału u kobiet ciężarnych. Sama ciąża wiąże się z 3-4-krotnie większym ryzykiem, ale poza wiekiem, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i paleniem tytoniu trombofilia oznacza największy wzrost ryzyka zawału w ciąży, ponad 25-krotny (OR 25,6, 95% PU 9,2-71,2). Eksperci uważają, że ostre niedokrwienie mięśnia sercowego w ciąży i połogu powinno stanowić wskazanie do poszerzenia diagnostyki o ocenę trombofilii, zwłaszcza przy braku istotnych zwężeń w koronarografii.

W incydentach tętniczej zakrzepicy lub zatorowości duże znaczenie przypisuje się ostatnio zwiększonemu stężeniu czynnika VIII powyżej 150% wartości referencyjnych. Takie stężenia wiążą się z 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia pierwszej tętniczej zakrzepicy i 4-krotnie większym ryzykiem zawału. Cecha ta jest w 40% uwarunkowana genetycznie. Ograniczanie stanu zapalnego zmniejsza wyraźnie stężenie tego czynnika.

Wskazania do badań w kierunku trombofilii

Aktualne wskazania do przeprowadzenia diagnostyki w kierunku trombofilii zalecane przez większość ekspertów w tej dziedzinie obejmują następujące sytuacje kliniczne:

• zakrzepica żylna lub zatorowość płucna bez uchwytnej przyczyny przed 50 r.ż.,
• zakrzepica żylna lub zatorowość płucna u osoby z zakrzepicą lub zatorowością płucną w wywiadzie rodzinnym u krewnych I stopnia,
• zakrzepica lub zatorowość płucna nawracająca w czasie leczenia przeciwzakrzepowego lub po jego przerwaniu,
• zakrzepica o nietypowej lokalizacji (np. żyły jamy brzusznej lub zatok żylnych mózgu),
• zakrzepica rozwijająca się w czasie ciąży, stosowania doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej,
• nawykowe poronienia lub urodzenie martwego płodu (potwierdzony związek z zespołem antyfosfolipidowym),
• niedokrwienie mózgu bez uchwytnej przyczyny przed 50 r.ż.

Część ekspertów sugeruje również wykonanie badania w kierunku trombofilii u kobiet, które są krewnymi I stopnia osób z niedoborem białka C, S lub antytrombiny oraz u kobiet, których krewni mają homozygotyczną postać prozakrzepowych mutacji, które planują zajście w ciążę lub zamierzają stosować doustną antykoncepcję. W przypadku krewnych heterozygotycznych nosicieli czynnika V Leiden lub wariantu 20210A genu protrombiny z powodu bardzo małego ryzyka zakrzepicy (<1% na rok) diagnostyka powinna być zarezerwowana dla wybranych przypadków.

Wielu ekspertów zaleca wykonanie badań w kierunku trombofilii również u chorych <50 r.ż. z objawami zakrzepicy w układzie tętniczym bez czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, zwłaszcza u młodych chorych z zawałem mięśnia sercowego lub zakrzepicą tętniczą.

Zdecydowanie odradza się wykonywanie badań w kierunku trombofilii u niepełnoletnich bezobjawowych krewnych osób z wykrytą wrodzoną trombofilią.

Nie jest wskazaniem do badania w kierunku trombofilii stwierdzenie wysokiego stężenia D-dimeru w osoczu. Co prawda taka nieprawidłowość zwiększa 3-krotnie ryzyko rozwoju ŻChZZ, ale żadna ze znanych obecnie trombofilii nie cechuje się per se wysokim stężeniem D-dimeru. W takich przypadkach należy szukać przyczyny, wykluczając obecną ŻChZZ, przewlekłe stany zapalne, nowotwory złośliwe i inne liczne patologie wiążące się ze zwiększonym stężeniem d-dimeru.

Diagnostyka w przypadku podejrzenia trombofilii

Obecnie w przypadku podejrzenia trombofilii zaleca się oznaczenie: