Zasady leczenia przeciwzakrzepowego zostały zaprezentowane ostatnio w wytycznych ESC dotyczących postępowania u chorych z AF i zaakceptowane przez towarzystwa neurologiczne [4,14,30]. Dotychczas najskuteczniejsze i najlepiej udokumentowane jest podawanie doustnych antagonistów witaminy K (VKA), a optymalny INR mieści się w zakresie 2-3. Leczenie to jest trudne, wymaga od chorego dyscypliny, regularnej kontroli INR i niesie ze sobą ryzyko powikłań krwotocznych. Z drugiej strony istotnym problemem leczenia VKA jest nieskuteczna antykoagulacja. Uważa się, że tylko przez 50-60% całkowitego czasu leczenia pacjent utrzymuje terapeutyczny poziom INR [35]. Dlatego podejmowano i podejmuje się próby leczenia jednym lub dwoma lekami przeciwpłytkowymi oraz prowadzone są badania nad nowymi lekami przeciwzakrzepowymi niewymagającymi monitorowania krzepliwości. W metaanalizie 8 randomizowanych badań nad skutecznością leczenia przeciwpłytkowego w prewencji pierwotnej lub wtórnej udaru mózgu u pacjentów z AF ustalono, że leczenie to zmniejsza częstość występowania udarów o 22%. W badaniach tych stosowano głównie kwas acetylosalicylowy w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia [36]. W badaniach porównujących VKA z leczeniem przeciwpłytkowym okazało się, że jest ono znacznie mniej skuteczne w prewencji udaru mózgu. Stosowanie VKA zmniejszało ryzyko udaru o 52% w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym [37]. Podobnie na korzyść VKA wypadło porównanie z podwójnym leczeniem przeciwpłytkowym (ASA + klopidogrel) w badaniu ACTIVE [38,39]. Badanie to wykazało jednocześnie, że podwójne leczenie przeciwpłytkowe jest skuteczniejsze od leczenia jednym lekiem przeciwpłytkowym (ASA). Podsumowując, jeśli istnieją przeciwwskazania do leczenia VKA, korzystniej jest zastosować podwójne leczenie przeciwpłytkowe, licząc się jednak z porównywalnym odsetkiem powikłań krwotocznych. Jeśli decydujemy się zastosować ASA, dopuszczalny zakres dawek to 75-325 mg na dobę.

Nowe leki przeciwzakrzepowe

Nowe leki przeciwzakrzepowe obecne na rynku, które można zastosować zamiast doustnych antykoagulantów u chorych z AF w profilaktyce udaru mózgu, to bezpośredni inhibitor trombiny (dabigatran) oraz inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban i apiksaban). Nie wymagają one monitorowania krzepliwości, wykazują niewielkie w porównaniu z warfaryną interakcje z pokarmami, a wyniki niedawno zakończonych dużych badaniach randomizowanych świadczą, że leki te dają mniej powikłań krwotocznych niż warfaryna. W badaniu RE-LY porównano dwie dawki dabigatranu 110 i 150 mg podawanych 2 razy dziennie z warfaryną u ponad 18 000 chorych z niezastawkowym AF. Jako punkt końcowy badania przyjęto wystąpienie udaru mózgu lub zatorowości systemowej, oceniano także ryzyko powikłań krwotocznych [40]. Przekonano się, że dabigatran w dawce 2 × 110 mg był porównywalny z warfaryną, gdy chodzi o częstość występowania udarów mózgu, dawał natomiast istotnie mniej powikłań krwotocznych. Dabigatran w dawce 2 × 150 mg wykazywał znacznie większe ochronne działanie niż warfaryna, jednak było to okupione podobną częstotliwością powikłań krwotocznych. W badaniu tym wystąpiło istotnie mniej udarów krwotocznych w grupie chorych otrzymujących dabigatran w porównaniu z warfaryną. Rywaroksaban w badaniu ROCKET-AF oraz apiksaban w badaniu ARISTOTLE były porównywane z warfaryną w prewencji udarów mózgu u pacjentów z niezastawkowym AF. Oba leki okazały się nie gorsze niż warfaryna, apiksaban natomiast dał istotnie mniej powikłań krwotocznych [41,42].

Nawet najlepsze metody doustnej antykoagulacji nie w pełni chronią chorych z AF przed wystąpieniem udaru mózgu. Lip i wsp. przeanalizowali czynniki ryzyka udaru mózgu w grupie chorych z badania SPORTIF III i IV. U 2,5% pacjentów doszło do incydentów zakrzepowo-zatorowych. W analizie wieloczynnikowej okazało się, że czynnikami ryzyka tych powikłań były: wcześniejsze przebycie udaru mózgu lub TIA, zaawansowany wiek, współwystępowanie choroby wieńcowej i palenie tytoniu [33].

Niefarmakologiczne techniki prewencji

Niefarmakologiczne metody prewencji udaru mózgu u chorych z AF są jeszcze w fazie prób klinicznych. Są one przeznaczone przede wszystkim dla chorych, którzy nie mogą stosować leczenia przeciwkrzepliwego. Należą do nich chirurgiczne zaszycie lub amputacja uszka lewego przedsionka podczas operacji kardiochirurgicznej z innych przyczyn oraz przezskórne metody zamknięcia uszka. Systemy zamykające Plaato i Watchman, a także od niedawna model zatyczki Amplatzera wydają się być nie gorsze od warfaryny pod względem prewencji udaru mózgu. Istotnym problemem jest bezpieczeństwo tych urządzeń, a zwłaszcza powikłania okołoproceduralne. W badaniu PROTECT AF, w którym oceniano urządzenie Watchman zdarzenia niepożądane wystąpiły 1,7 raza częściej w grupie badanej niż w grupie kontrolnej (leczonej warfaryną). W większości z nich były to powikłania okołoproceduralne, połowa wymagała drenażu worka osierdziowego [43]. Analizowane jest także znaczenie prewencyjne chirurgicznych i przezskórnych metody ablacji AF.

Powikłania krwotoczne

Powikłania krwotoczne związane z leczeniem przeciwkrzepliwym są częste, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Na przykład w badaniu RE-LY (dabigatran vs warfaryna) wystąpiło 1,5-1,7% udarów lub zatorów obwodowych, było to jednak okupione dużymi krwawieniami, do których doszło u 2,7-3,4% uczestników [40]. Krwawienia śródczaszkowe to najcięższe powikłania leczenia antykoagulacyjnego, obarczone wysoką, ok. 50% śmiertelnością. Deficyt neurologiczny jest bardzo duży u pacjentów, którzy przeżywają udar krwotoczny. Leczenie warfaryną zwiększa częstość udarów krwotocznych 2-5 razy w porównaniu z populacją nieleczoną antykoagulacyjnie. Dołączenie leku przeciwpłytkowego lub podwójne leczenie przeciwpłytkowe ryzyko to podwaja. Roczne ryzyko krwawienia śródczaszkowego u chorych leczonych przeciwkrzepliwie wynosi od 0,3-0,6% i jest proporcjonalne do intensywności antykoagulacji. Pozostałe czynniki sprzyjające to leczenie przeciwpłytkowe, zaawansowany wiek, nadciśnienie, urazy [44]. Podeszły wiek jest z jednej strony silnym czynnikiem ryzyka udaru, z drugiej równie silnym czynnikiem krwawień. U chorych >80 roku życia leczonych za pomocą VKA z powodu AF roczna częstość krwawień wynosiła 13%, podczas gdy u osób w wieku 65-80 lat już tylko 4,3%. W badaniu Hylka i wsp. jedna czwarta pacjentów >80 roku życia zaniechała antykoagulacji w pierwszym roku obserwacji [45].

Prosta skala HAS-BLED, opracowana na podstawie europejskiego rejestru chorych z AF, ma pomóc oszacować ryzyko powikłań krwotocznych [46]. Nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa funkcja nerek i wątroby, zaawansowany wiek (>65 lat), przebyty udar mózgu, krwawienie, chwiejny INR, nadużywanie alkoholu oraz leki (przeciwpłytkowe, steroidy) to czynniki, za które przyznawany jest 1 punkt (maksymalnie 9). Suma co najmniej 3 punktów stanowi o zwiększonym ryzyku krwawienia. Nietrudno zauważyć, że skale HAS-BLED i CHADS₂ zawierają te same elementy. Pacjent 76-letni z nadciśnieniem po udarze mózgu uzyska w skali CHADS₂ 4 punkty, będzie więc bezwzględnie wymagał antykoagulacji, z drugiej strony w skali HAS-BLED otrzyma 3 punkty – będzie więc pacjentem dużego ryzyka powikłań krwotocznych. Decyzja o wdrożeniu leczenia przeciwkrzepliwego u chorego z AF, zazwyczaj na stałe, musi być wynikiem negocjacji lekarza z pacjentem lub lekarza z rodziną. Właściwy lek musi być dobrany indywidualnie po wnikliwym przeanalizowaniu sytuacji (także ekonomicznej) chorego.

Choroba wieńcowa a udar mózgu

Zawałowe uszkodzenie serca, a szczególnie zakrzep w koniuszku lewej komory są czynnikami ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko to jest odwrotnie proporcjonalne do frakcji wyrzutowej lewej komory. W badaniu AMISTAD u chorych z udarem mózgu oceniano współistnienie niemych zmian w tętnicach wieńcowych, aorcie i innych tętnicach pozasercowych. Wśród 342 chorych poddanych koronarografii zwężenie przekraczające 50% przynajmniej w jednej tętnicy wieńcowej stwierdzono u 26% badanych, u 15% zwężenie przekraczało 70% [47]. Współistnienie obu tych chorób – udaru mózgu wikłającego rozległy zawał mięśnia sercowego lub zawał wikłający udar nierzadko widujemy w praktyce klinicznej. Rokowanie tych chorych jest zazwyczaj złe, ponieważ nie ma opracowanej metody leczenia, a zalecenia na ten temat milczą. Wydaje się, że leczenie trombolityczne mogłoby być dobrym rozwiązaniem, brakuje jednak danych pochodzących z dużych badań klinicznych. Z doświadczenia ośrodka, w którym pracuję, wynika, że próby leczenia interwencyjnego zawału kończą się zazwyczaj ukrwotocznieniem strefy udaru i śmiercią chorego. Współczesne leczenie zawału mięśnia sercowego sprawia, że coraz rzadziej stwierdza się zakrzepy przyścienne w lewej komorze. Ryzyko zatorowe w przypadku braku leczenia przeciwkrzepliwego oceniane jest na 1-3% rocznie, szczególnie w pierwszych miesiącach po zawale. Uważa się, że jeśli mimo podwójnej terapii przeciwpłytkowej dojdzie do powstania zakrzepu przyściennego, chory powinien dodatkowo otrzymywać leczenie przeciwkrzepliwe przez co najmniej 3 miesiące [14].

Wady zastawkowe

Reumatyczna wada mitralna wiąże się z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza z towarzyszącym AF. Ze względu na małą częstość występowania wady mitralnej z Europie brakuje wiarygodnych danych, jaka jest częstość wystąpienia pierwszego udaru mózgu w tej populacji chorych. Jeśli pacjent z wadą mitralną przebył już udar, ryzyko kolejnego incydentu zatorowego wynosi 30-65% [14]. Walwuloplastyka balonowa nie zmniejsza ryzyka powikłań zatorowych, dlatego chorzy z reumatyczną wadą mitralną i towarzyszącym migotaniem przedsionków powinni być przewlekle leczeni za pomocą VKA. W prewencji wtórnej udaru mózgu antykoagulacja obowiązuje niezależnie od rytmu prowadzącego.

Zwapnienia pierścienia mitralnego, wypadanie płatka zastawki mitralnej, zwężenie zastawki aortalnej, szczególnie przy masywnych zwapnieniach mogą być źródłem udaru mózgu, choć ryzyko jest niewielkie. Niemniej jednak, gdy wymienionym wadom zastawkowym nie towarzyszy migotanie przedsionków, nie ma formalnych zaleceń w prewencji pierwotnej. W prewencji wtórnej udaru mózgu zaleca się leczenie przeciwpłytkowe kwasem acetylosalicylowym w dawce 50-100 mg [14].

Mechaniczne protezy zastawkowe wiążą się z około 2% rocznym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Pacjenci ze sztucznymi, mechanicznymi zastawkami wymagają stałej antykoagulacji za pomocą VKA, a terapeutyczny INR zależy od rodzaju protezy zastawkowej (zastawka aortalna 2-3, mitralna 2,5-3,5), a najbezpieczniejszy mieści się w przedziale 2,5-3,5 [14]. Jeśli mimo leczenia dojdzie do udaru mózgu lub TIA, należy dołączyć kwas acetylosalicylowy w dawce 75-100 mg na dobę. Bioprotezy wiążą się z mniejszym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, więc pacjenci z wszczepionymi bioprotezami nie wymagają antykoagulacji. Jeśli u chorego z zastawką biologiczną dojdzie do udaru mózgu lub TIA, bez innej uchwytnej przyczyny, należy rozważyć leczenie za pomocą VKA z INR terapeutycznym 2-3.

Infekcyjne zapalenie wsierdzia

Infekcyjne zapalenie wsierdzia (IZW) wiąże się z ok. 35% ryzykiem powikłań neurologicznych, w tym z 15-20% ryzykiem udaru niedokrwiennego. Badania obrazowe uświadomiły, że aż u 80% chorych z IZW dochodzi do niemych klinicznie mikroudarów i mikrokrwotoków [48]. Ryzyko powikłań zatorowych wzrasta z rozmiarem wegetacji (>10 mm), jej lokalizacją (częściej źródłem zatoru jest zastawka mitralna niż aortalna) oraz rodzajem bakterii wywołującej IZW (szczególnie Staphylococcus aureus). Najskuteczniejszym postępowaniem prewencyjnym jest szybkie zastosowanie odpowiedniego leczenia antybiotykami. Problem leczenia antykoagulacyjnego u chorych z IZW pozostaje nierozwiązany. Nie ma dowodów, że przewlekła antykoagulacja zmiejsza ryzyko zatorów, przeciwnie – część obserwacji wskazuje, że może ona spowodować ukrwotocznienie strefy udaru niedokrwiennego lub udar krwotoczny [49]. Nie powiodły się próby zastosowania kwasu acetylosalicylowego w prewencji powikłań zatorowych. Szczególnie trudne jest postępowanie u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca oraz IZW. Jeden pogląd to utrzymanie antykoagulacji do chwili wystąpienia udaru i wówczas jej czasowe odstawienie. Drugi to czasowe zaprzestanie antykoagulacji i wdrożenie jej po otrzymaniu jałowych posiewów krwi. Opierając się na zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w przypadku udaru niedokrwiennego należy przez dwa tygodnie stosować heparynę niefrakcjonowaną i ściśle monitorować APTT, a następnie wznowić doustną antykoagulację [48]. Udar krwotoczny jest przeciwwskazaniem do wszelkiej antykoagulacji. Jednak u chorych ze sztucznymi zastawkami mechanicznymi należy dążyć do jak najszybszego wdrożenia heparyny niefrakcjonowanej po dyskusji w zespole multidyscyplinarnym. Powyższe zalecenia bazują na opiniach ekspertów (poziom wiarygodności C).

Niewydolność serca i kardiomiopatia rozstrzeniowa

Niewydolność serca (chronic heart failure, CHF) jest istotnym czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Około 10-24% chorych z udarem mózgu ma niewydolność serca, a u 9% jest ona przyczyną udaru. Przebieg kliniczny udaru mózgu i rokowanie pacjenta z CHF jest gorsze niż chorego bez niewydolności serca [50]. Badania obrazowe uświadomiły ponadto, że u blisko 40% chorych z CHF dochodzi do niemych klinicznie incydentów niedokrwienia mózgu, czego następstwem są dobrze znane zaburzenia poznawcze i otępienie. Udary mózgu u chorych z CHF mają głównie tło zatorowe, związane przede wszystkim z częstym w tej grupie chorych AF. Ryzyko udaru rośnie wraz ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozstrzeń i dysfunkcja lewej komory oraz lewego przedsionka sprzyjają powstawaniu zakrzepów w obu jamach serca. W takiej sytuacji w ramach prewencji pierwotnej udaru mózgu zaleca się 6-miesięczne leczenie antykoagulacyjne za pomocą VKA. Od wielu lat toczy się dyskusja, czy należy w ramach prewencji pierwotnej wdrażać leczenie antykoagulacyjne u chorych z CHF w rytmie zatokowym. Przeprowadzone badania nie potwierdziły korzyści z takiego postępowania [51].