Dostęp Otwarty

Zaburzenia rytmu i przewodzenia

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Kalarus Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii SUM, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze

Stosowanie nowych leków przeciwkrzepliwych w przewlekłej chorobie nerek

Tomasz Stompór,1 Ewa Sienkiewicz-Tarasiuk2

1 Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn 2 Oddział Kardiologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Olsztyn

Adres korespondencyjny: prof. dr hab. med. Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Warmińsko-Mazurski Wojewódzki Szpital Specjalistyczny ul. Żołnierska 18 10-561 Olsztyn, e-mail: stompin@mp.pl

Kardiologia po Dyplomie 2014; 13 (6): 37-46

Wprowadzenie

Przewlekła choroba nerek (PChN) jest chorobą prowadzącą do rozwoju zaburzeń krzepnięcia oraz czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, w tym migotania przedsionków niezwiązanego z zastawkowymi wadami serca, udarów niedokrwiennych mózgu i zatorowości systemowej. W coraz liczniejszej grupie pacjentów z PChN pojawiają się wskazania do przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego. Terapie uznawane do niedawna za standard postępowania antykoagulacyjnego charakteryzują się mniejszą skutecznością i większą częstością zdarzeń niepożądanych u pacjentów z PChN w porównaniu z chorymi bez tej choroby, stąd zainteresowanie nefrologów nowymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi.

Migotanie przedsionków oraz jego konsekwencje, głównie w postaci udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów systemowych, można z całą pewnością zaliczyć do współczesnych epidemii [1]. Do niedawna podstawą w zapobieganiu powikłań zakrzepowo-zatorowych tego zaburzenia rytmu było stosowanie leków antagonizujących działanie witaminy K. Preparaty te charakteryzują się stosunkowo wąskim oknem terapeutycznym, znaczną zmiennością właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych oraz dużą podatnością na interakcje lekowe. Powyższe cechy powodują małą przewidywalność wpływu terapeutycznego i konieczność częstego monitorowania parametrów krzepnięcia, co z kolei zmusza do częstych zmian dawek i skutkuje zarówno ryzykiem przedawkowania (z możliwością wystąpienia powikłań krwotocznych), jak i niewystarczającego dawkowania (z brakiem pożądanego działania przeciwkrzepliwego). Jak wskazują wyniki przeprowadzonych ostatnio prospektywnych randomizowanych badań klinicznych, okres pozostawania wskaźnika INR w pożądanym przedziale terapeutycznym u chorych leczonych antagonistami witaminy K waha się między 55 a 70% analizowanego okresu leczenia (przyjąć należy jednak z dużym prawdopodobieństwem, że wyniki te są zawyżone w stosunku do codziennej praktyki, ponieważ chorzy obserwowani w badaniach klinicznych są zwykle bardziej wnikliwie monitorowani i staranniej leczeni) [2,3].

Przewlekła choroba nerek jest stanem klinicznym związanym ze znaczącym wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko zgonu w mechanizmie sercowo-naczyniowym wśród pacjentów w V stadium PChN (tzw. niewydolność schyłkowa, tj. wymagająca leczenia dializami lub przeszczepienia nerki) przewyższa analogiczne ryzyko w populacji osób zdrowych nawet 60-krotnie. Śmiertelność w programach dializ sięga 20-25% rocznie. Ryzyko sercowo-naczyniowe we wcześniejszych stadiach PChN jest mniej precyzyjnie zdefiniowane. Wiąże się to między innymi z faktem, że w codziennej praktyce posługujemy się mało precyzyjnymi narzędziami do pomiaru współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate, GFR) – najczęściej nie jest to parametr mierzony bezpośrednio, lecz szacowany (wyliczany) w oparciu o wzory, w których uwzględnia się najczęściej stężenie kreatyniny w surowicy i podstawowe dane antropometryczne i demograficzne (tzw. estimated GFR, eGFR). Większość doniesień zgodnie wskazuje na bardzo istotny wzrost ryzyka powikłań począwszy od spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 (w niektórych z nich narastanie ich liczby i ciężkości obserwuje się już przy spadku eGFR poniżej 60-75 ml/min/1,73 m2) [4]. Ryzyko to jest szczególnie wysokie, jeżeli spadkowi eGFR towarzyszy albuminuria lub białkomocz. Wbrew obowiązującym uprzednio poglądom o rokowniczym znaczeniu tzw. mikroalbuminurii (utrata albuminy w ilości przekraczającej 30 mg/dobę), pogorszenie rokowania jest widoczne już przy wzroście wydalania albuminy powyżej 10 mg/dobę i dotyczy zarówno osób z cukrzycową chorobą nerek, jak i uszkodzeniem tych narządów o innym podłożu [4-6].

Szczegółowe omówienie patofizjologii podwyższonego ryzyka naczyniowo-sercowego w PChN przekracza ramy niniejszej publikacji. Warto jednak wspomnieć, że każde z powikłań (m.in. niewydolność serca, incydenty wieńcowe i zawał mięśnia sercowego, epizody mózgowo-naczyniowe, miażdżyca tętnic obwodowych czy otępienie na podłożu miażdżycy) występują znacząco częściej wśród osób z chorobą nerek, a rokowanie w tych stanach pogarsza się wraz ze spadkiem GFR [7-13].

Migotanie przedsionków, udary mózgu i powikłania zakrzepowo-zatorowe w PChN

PChN jest chorobą, w której wystąpić może pełne spektrum zaburzeń krzepnięcia, sprzyjających zarówno krwawieniom i krwotokom, jak i powikłaniom zakrzepowo-zatorowym. Bardzo trudno jest wyznaczyć czynniki pozwalające przewidzieć, jakie nieprawidłowości hemostazy wystąpią u danego pacjenta lub w poszczególnych zespołach chorobowych prowadzących do uszkodzenia nerek. W PChN dochodzi do zaburzeń funkcji płytek krwi, istotnie zaburzona jest interakcja między płytkami i śródbłonkiem. Dysfunkcja śródbłonka, nasilony stres oksydacyjny i stan zapalny oraz wybitnie wzmożona aktywacja osi renina-angiotensyna-aldosteron istotnie zaburzające hemostazę to typowe cechy PChN. Występowaniu zaburzeń krzepnięcia sprzyjają także czynniki jatrogenne, w tym przewlekłe stosowanie heparyny niefrakcjonowanej i heparyn drobnocząsteczkowych oraz procedury dializacyjne. Przetoki tętniczo-żylne i cewniki do hemodializ to jednocześnie przyczyny powikłań zakrzepowo-zatorowych, jak i ich główne ofiary (wykrzepienie dostępu naczyniowego jest piętą achillesową współczesnej dializoterapii). Nieprawidłowości hemostazy w PChN ulegają dodatkowemu pogłębieniu w związku z niedokrwistością, towarzyszącą zaawansowanym stadiom choroby. Niezależnie od wartości GFR ważnym czynnikiem nasilającym ryzyko występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych jest także białkomocz. Przykładem na złożoność zaburzeń hemostazy w przewlekłej chorobie nerek może być paradoks związany z zabiegiem hemodializy: proces ten sprzyja rozwojowi powikłań zakrzepowo-zatorowych w związku z nieprawidłową aktywacją płytek w krążeniu pozaustrojowym, a jednocześnie koryguje funkcję płytek dzięki eliminacji toksyn mocznicowych [14].

Migotanie przedsionków i wtórne do tej arytmii epizody zatorowości systemowej i udary niedokrwienne mózgu to powikłania występujące w PChN częściej w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek [15-17]. W prospektywnej obserwacji pacjentów z rytmem zatokowym oceniano wystąpienie migotania przedsionków de novo w ciągu kolejnych 4,5 roku obserwacji w zależności od czynności nerek. Ryzyko rozwoju tej arytmii było odwrotnie proporcjonalne do wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego i ulegało 2-krotnemu zwiększeniu u chorych z GFR w przedziale 30-60 ml/ml/1,73 m2 w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, było trzykrotnie wyższe, jeżeli GFR spadał do wartości 15-30 ml/ml/1,73 m2 i aż sześciokrotnie wyższe w V stadium PChN (GFR <15 ml/min/1,73 m2). Wraz ze spadkiem GFR obserwowano kumulację czynników ryzyka wystąpienia migotania (wyższe wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, wymiary lewego przedsionka, wskaźnik masy lewej komory), ale wpływ PChN na rozwój arytmii był niezależny (tj. utrzymywał się po skorygowaniu do wymienionych zmiennych) [15]. W analizie dużej grupy pacjentów z Kalifornii migotanie przedsionków wystąpiło w ciągu pięciu lat u 16 463 z 206 229 dorosłych z GFR <60 ml/ml/1,73 m2. Za niezwykle interesujące uznać należy, że pojawienie się tej arytmii przyspieszało z kolei tempo progresji PChN do stadium schyłkowego [18]. Migotanie przedsionków stwierdzono u 18% chorych z umiarkowanym uszkodzeniem nerek (średni GFR 43,6±13 ml/min/1,73 m2) obserwowanych w badaniu CRIC (The Chronic Renal Insufficiency Cohort). Arytmię tę stwierdzano aż u 25% osób po 70 roku życia. Spadek GFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2 wiązał się z 35% wzrostem ryzyka jej wystąpienia [19]. Ryzyko zgonu u pacjentów z migotaniem przedsionków rośnie wraz z obniżaniem się przesączania kłębuszkowego. W analizie podopiecznych Medicare w Stanach Zjednoczonych śmiertelność roczna u chorych z migotaniem przedsionków i PChN w stadiach III-V (GFR <60 ml/min/1,73 m2) wyniosła aż 35,6% i była 27% wyższa w porównaniu z pacjentami z tą arytmią i prawidłową czynnością nerek [20]. Ocenia się, że migotanie przedsionków dotyczy 15% ogółu pacjentów dializowanych, a u 7% z nich w ciągu roku rozwinie się udar niedokrwienny.

Przewlekła choroba nerek definiowana jako obecność białkomoczu i (lub) redukcja eGFR <60 ml/min/1,73 m2 jest także istotnym czynnikiem ryzyka udaru. W jednym z japońskich rejestrów analizujących epidemiologię udaru w tym kraju blisko 35% wszystkich epizodów mózgowo-naczyniowych wystąpiło u pacjentów z chorobą nerek. Śmiertelność szpitalna oraz stopień niesprawności po wypisaniu ze szpitala były znacząco wyższe u chorych po udarze, jeżeli współistniały cechy uszkodzenia nerek, przy czym niekorzystne rokowane wiązało się głównie z obecnością i nasileniem białkomoczu, a w mniejszym stopniu – ze zmniejszeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego [17]. Podobny wydźwięk miała też inna duża analiza epidemiologiczna o akronimie ATRIA (The Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation). Badanie to pozwoliło wykazać w populacji 10 908 pacjentów z migotaniem przedsionków progresywne narastanie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych wraz ze spadkiem przesączania kłębuszkowego (ryzyko względne 1,16 przy GFR w przedziale 45-59 ml/min/1,73 m2 i 1,39 przy GFR <45 ml/min/1,73 m2). Aż 30% spośród ogółu chorych w tym badaniu miało PChN w stadium III (i kolejne 3% – w stadium IV i V). Białkomocz identyfikowany najprostszą paskową metodą wiązał się ze wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych o ponad 50% [21]. W innym zestawieniu stwierdzono, że ryzyko udaru u pacjentów z PChN, u których nie stwierdza się innych istotnych czynników predysponujących do tego powikłania jest blisko dwa razy wyższe niż w kontrolnej populacji osób zdrowych. Niekorzystna wartość rokownicza PChN dla wystąpienia udaru dotyczyła zarówno chorych po 75 roku życia, jak i młodszych [15]. Problem ten dobrze rozpoznano także w populacji chorych dializowanych. W jednej z analiz opublikowanych w roku 2009 w grupie 1041 osób rozpoczynających dializy na przestrzeni 2,7 roku (mediana czasu obserwacji) odnotowano 200 epizodów naczyniowo-mózgowych, z których 76% miało charakter niedokrwienny. W analizowanym materiale stwierdzono blisko 5 tego typu zdarzeń na 100 pacjentów leczonych w ciągu roku. Śmiertelność w przebiegu udaru wyniosła w tej populacji 35% (28% w udarach niedokrwiennych i 90% w udarach krwotocznych) [22]. Dane te pokrywają się z wynikami badaczy włoskich (5,1 udarów na 100 pacjentów dializowanych w ciągu roku) i amerykańskich (3,3 zdarzeń naczyniowo-mózgowych na 100 dializowanych, z których blisko 80% to udary niedokrwienne) [23,24]. Szczególnie niepomyślny w odniesieniu do udarów u chorych z zaawansowaną PChN jest brak korzyści związanych ze stosowaniem statyn – dotyczy to zarówno symwastatyny, atorwastatyny, jak i rozuwastatyny. Co więcej, mimo bardzo wyraźnego i zgodnego z oczekiwaniami wpływu tych leków na profil lipidowy ich podawanie wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia udarów krwotocznych (statystycznym lub na granicy istotności) [25-27].

Przewlekła choroba nerek to także stan zwiększonego ryzyka zatorowości płucnej. Zagrożenie to zostało szczególnie dobrze opisane dla pacjentów leczonych dializami, u których zatorowość płucna występuje od 2 do 6,5 razy częściej w porównaniu z populacją ogólną (względne ryzyko tego powikłania w porównaniu z populacją referencyjną jest szczególnie wysokie u ludzi młodych poniżej 45 roku życia). Ocenia się, że w ciągu roku zatorowość płucna wystąpi u 150 na 100 000 chorych rozpoczynających leczenie dializami (i znacznie większego odsetka już dializowanych) [28]. Dane opublikowane ostatnio w odniesieniu do pacjentów hospitalizowanych są jeszcze bardziej alarmujące: ryzyko zatorowości płucnej oceniono aż na 527 na 100 000 chorych ze schyłkową niewydolnością nerek i 204 na 100 000 wśród pacjentów we wcześniejszych stadiach PChN (w porównaniu z 66 zdarzeniami tego typu na 100 000 osób bez choroby nerek). Zatorowość płucną u chorych z PChN cechuje także znacznie gorsze rokowanie w porównaniu z pacjentami bez tej choroby, a w przypadku przeżycia hospitalizacji powikłanej zatorowością – bardziej powikłany przebieg i dłuższy czas hospitalizacji [29].

Według wielu autorów obniżony GFR i białkomocz mają – obok zmiennych uwzględnianych w skalach CHADS2 i CHA2DS2-VASc – addytywny i niezależny wpływ na trafność przewidywania ryzyka wystąpienia migotania przedsionków [30]. Wobec znaczenia obniżonej filtracji kłębuszkowej w rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz roli, jaką uszkodzenie nerek odgrywa w rozwoju migotania przedsionków niektórzy autorzy postulują, aby białkomocz i GFR były elementami uzupełniającymi dotychczas stosowane skale oceny ryzyka wystąpienia tych powikłań, jak i powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem leków [31]. Autorzy badania ROCKET AF, w którym oceniano skuteczność rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną w zapobieganiu udarom i zatorom systemowym u chorych z migotaniem przedsionków dostarczyli dodatkowych argumentów wspierających ten postulat. Uzyskane w badaniu ROCKET AF wyniki jednoznacznie wskazują na znaczny wzrost wartości rokowniczej skali CHA2DS2VASc w przewidywaniu ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, jeżeli zostanie ona uzupełniona o ocenę czynności nerek. Autorzy ci zaproponowali własną wersję skali charakteryzującą się podwyższoną wartością predykcyjną – R2CHADS2, gdzie R2 oznaczałoby dodatkowe dwa punkty przyznawane za GFR <60 ml/min/1,73 m2 [32]. Również autorzy badania ATRIA, analizując czynniki predykcyjne wystąpienia udaru niedokrwiennego w populacji 13 559 pacjentów z migotaniem przedsionków uznali, że zarówno uwzględnienie obniżenia współczynnika przesączania kłębuszkowego <45 ml/min/1,73 m2, jak i białkomoczu (i to mierzonego tak niedoskonałym narzędziem, jak test paskowy – wynik co najmniej na 1+) pozwalają na bardziej trafne przewidywanie udaru niż skale CHADS2 i CHA2DS2VASc. Autorzy wskazali, że nowe zaproponowane przez nich narzędzie (nazwane skalą oceny ryzyka udaru ATRIA) szczególnie dobrze sprawdza się w przewidywaniu ciężkich udarów niedokrwiennych oraz udaru, który wystąpi po raz pierwszy [33]. Obserwacja ta jest niezwykle interesująca, ponieważ jako jedna z niewielu docenia niezwykle istotną rolę białkomoczu jako czynnika związanego z ryzykiem rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Czynnik ten jest doskonale rozpoznany u chorych z ciężkim (nerczycowym) białkomoczem, występującym w przebiegu kłębuszkowych chorób nerek. Warto jednak pamiętać o znaczeniu mniej nasilonego białkomoczu (albuminurii) u ogółu pacjentów z migotaniem przedsionków.

Antagoniści witaminy K – skuteczność i bezpieczeństwo u chorych z PChN

Skuteczność i bezpieczeństwo antagonistów witaminy K nie było przedmiotem formalnej, prospektywnej oceny u pacjentów z PChN. Wtórne analizy badań klinicznych przynoszą niejednoznaczne wyniki. Na przykład w dużym badaniu analizującym bezpieczeństwo antagonistów witaminy K w zapobieganiu epizodom zatorowości systemowej i udarowi niedokrwiennemu u chorych z migotaniem przedsionków w wieku podeszłym stwierdzono, że stosowanie leków z tej grupy wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych. Przy wartości GFR <30 ml/min/1,73 m2 ulega ono 2-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [34]. Leczenie przeciwkrzepliwe z zastosowaniem antagonistów witaminy K wiąże się ze szczególnie wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych u chorych dializowanych. Z drugiej strony, w analizie badania The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation wykazano korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka udaru mózgu i innych powikłań zakrzepowo-zatorowych, bez istotnego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych, pod warunkiem odpowiedniego dostosowania stosowanych dawek leku u chorych z PChN w stadium III [35].

Niewątpliwie za najważniejszą publikację ostatnich lat (także ze względu na prestiż czasopisma) należy uznać pracę Olesena i wsp. w New England Journal of Medicine z roku 2012. Kompleksowo opisano w niej zależność między migotaniem przedsionków i udarem mózgu w odniesieniu do obecności i stopnia zaawansowania PChN. Autorzy dokonali analizy duńskich rejestrów medycznych, identyfikując 132 372 osoby z migotaniem przedsionków. W tej grupie 3,4% chorych miało PChN (0,7% stanowili pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek). Ryzyko epizodu zakrzepowo-zatorowego było wśród pacjentów z PChN (z wyłączeniem stadium schyłkowego) o 41% wyższe w porównaniu z chorymi bez PChN (p <0,001), natomiast V (schyłkowe) stadium choroby prowadziło do wzrostu ryzyka aż o 83% (przy identycznym poziomie istotności). Wśród chorych z PChN aż 91,1% miało co najmniej 2 punkty w skali CHA2DS2-VASc, podczas gdy odsetek ten u pacjentów bez przewlekłego uszkodzenia nerek wynosił 77,6% (p <0,001). Częstość włączania warfaryny w migotaniu przedsionków zmniejszała się wraz z progresją PChN. Potwierdza to obawy lekarzy przed stosowaniem leku w bardziej zaawansowanych stadiach choroby. O tym, że obawy takie są zasadne może świadczyć fakt, że powikłanie krwotoczne wystąpiło u 7% chorych bez PChN, u 16,3% pacjentów z chorobą nerek niewymagającą leczenia dializami i u 15,2% leczonych nerkozastępczo. Z kolei przebyty epizod zatorowości systemowej lub udar niedokrwienny dotyczył odpowiednio 14, 18 i 15% pacjentów. Zastosowanie warfaryny w migotaniu przedsionków wiązało się z 41% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych lub udaru mózgu w populacji ogólnej (p <0,001). Pacjenci z PChN niewymagający leczenia nerkozastępczego nie odnosili korzyści ze stosowania tego typu leczenia (nieistotny statystycznie spadek ryzyka o 16%). Co ciekawe, korzyść pojawiała się u chorych w schyłkowym stadium PChN, u których zastosowanie wspomnianego leku przeciwkrzepliwego zmniejszało ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i udaru mózgu aż o 56% (p=0,002). Chorzy z PChN niedializowani mieli także najwyższe ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu warfaryny (wzrost o 36% w porównaniu z pacjentami niestosującymi tego leku) [36]. Nieoczekiwane korzyści związane z leczeniem i mniejsza liczba powikłań u pacjentów dializowanych w porównaniu z wcześniejszymi stadiami choroby nerek mogą wynikać z bardzo wnikliwego monitorowania stanu klinicznego i parametrów krzepnięcia u pacjentów w codziennej praktyce stacji dializ – zabiegi hemodializy odbywają się trzy razy w tygodniu, a uzyskanie materiału do oceny INR nie wymaga dodatkowej wizyty u lekarza i pobrania krwi. Cytowana praca wskazuje, że zastosowanie antagonistów witaminy K u chorych z PChN jest związane z oczekiwanymi dla tego leku powikłaniami, które jednak nie są równoważone korzyściami, jakie odnoszą pacjenci bez choroby nerek. Dlatego dylematy związane z doustnym leczeniem przeciwkrzepliwym u pacjentów w zaawansowanych stadiach PChN wielu autorom nasuwają porównanie stosowania doustnych leków przeciwkrzepliwych do żeglowania między Scyllą niedostatecznej antykoagulacji lub jej braku i Charybdą znacznie nasilonych powikłań krwotocznych i nieprzewidywalności działania [37,38].

Warto wspomnieć, że witamina K bierze udział w procesie potranslacyjnej modyfikacji białka macierzy Gla (matrix Gla protein), pełniącego istotną rolę w zapobieganiu patologicznej kalcyfikacji naczyń krwionośnych. Proces ten jest wybitnie nasilony u chorych z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. W piśmiennictwie opisano liczne przypadki pacjentów (głównie leczonych dializami), u których po podaniu doustnych antykoagulantów z grupy antagonistów witaminy K obserwowano znaczną progresję mineralizacji ścian tętnic, włącznie z najcięższą postacią tego powikłania, określaną jako calcifying uremic arteriolopathy (powstawanie zatorów złożonych ze związków wapnia i fosforu, całkowicie zamykających drobne naczynia krwionośne i skutkujących rozległą martwicą zajętych obszarów, z wtórnym zakażeniem, zgorzelą i powikłaniami septycznymi) [39-41].

Inne leki przeciwkrzepliwe w przewlekłej chorobie nerek

Stosowanie większości leków o działaniu przeciwzakrzepowym w PChN nastręcza wiele trudności. Dotyczy to także jednej z najpowszechniej stosowanych grup leków w terapii i profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych, jakimi są heparyny drobnocząsteczkowe. Aktualne zalecenia wskazują na konieczność zachowania ostrożności w stosowaniu dalteparyny, a zwłaszcza tynzaparyny u chorych z GFR w przedziale 30-60, a nawet 60-89 ml/min/1,73 m2. Enoksaparyna jest uznawana za najbezpieczniejszą, a zmniejszenie dawki niezbędne jest dopiero przy obniżeniu współczynnika przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m2. Rekomendacje większości towarzystw naukowych sugerują, aby przy eGFR <30 ml/min/1,73 m2 wybierać raczej heparynę niefrakcjonowaną, choć zastosowanie tego leku nastręcza dodatkowych trudności w dawkowaniu i monitorowaniu działania leczniczego (jest to poza tym leczenie możliwe wyłącznie w szpitalu). Za bezpieczniejszy od heparyn drobnocząsteczowych uważa się fondaparynuks, który w zmniejszonej dawce jest dopuszczony do stosowania u osób z GFR w przedziale 20-50 ml/min/1,73 m2 [42].

Bezpieczeństwo i skuteczność kwasu acetylosalicylowego również nie zostały w PChN dobrze zdefiniowane. Wynika to z faktu, że (podobnie jak w przypadku statyn, beta-adrenolityków czy innych leków o działaniu kardioprotekcyjnym) nieznaczny nawet wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi i (lub) obniżenie wartości GFR stanowiły przeciwwskazanie do udziału w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych poświęconych tym lekom. Zdarza się jednak, że korzyści stosowania określonych leków w PChN ujawniają się przez przypadek. Znakomitym przykładem z punktu widzenia tematyki niniejszego artykułu jest badanie HOT (Hypertension Optimal Trial), oceniające wpływ kwasu acetylosalicylowego na zdarzenia sercowo-naczyniowe u chorych z nadciśnieniem tętniczym. Wnikliwa analiza wyników tego badania wskazuje bowiem, że skuteczność tego leku w prewencji zawału serca i wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych była odwrotnie proporcjonalna do wartości eGFR. Największe korzyści odnosili pacjenci z podwyższonym powyżej 1,3 mg/dl stężeniem kreatyniny, a zwłaszcza obniżeniem GFR <45 ml/min/1,73 m2 (kosztem wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych o ok. 50%) [43]. Stwierdzono, że u każdego tysiąca chorych z nadciśnieniem i eGFR <45 ml/min/1,73 m2 otrzymujących kwas acetylosalicylowy przez 3,8 roku można będzie zapobiec 76 poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym i 54 zgonom niezależnie od przyczyny, ryzykując z kolei wywołaniem dodatkowych 27 epizodów krwotocznych [44].

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Wobec trudności, jakie napotyka leczenie stosowanymi dotąd lekami przeciwkrzepliwymi przy obniżeniu filtracji kłębuszkowej oraz w związku z rosnącą liczbą pacjentów z PChN zainteresowanie nefrologów budzą doustne leki nowej generacji. Leki te, działając przez hamowanie aktywności czynnika IIa lub Xa stały się atrakcyjną alternatywą dla warfaryny i acenokumarolu w związku ze swoją skutecznością w profilaktyce i leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych przy lepszym w porównaniu z terapią standardową profilu bezpieczeństwa. Największą ich zaletą wydaje się przewidywalny wpływ przeciwkrzepliwy przy stabilnym dawkowaniu i mniejsza podatność na interakcje z produktami spożywczymi i innymi lekami. Działanie tych leków zostało podsumowane w kilku ostatnio opublikowanych doniesieniach [1,2,45]. W tym miejscu chcielibyśmy odnieść się do nefrologicznych aspektów ich stosowania.