Dabigatran

Dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny, jest aż w 80% eliminowany przez nerki – oznacza to, że na każde zmniejszenie GFR o 10 ml/min/1,73 m² ekspozycja na lek wzrasta o ok. 11%. U pacjentów z GFR w przedziale 30-50 (60) ml/min/1,73 m² pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie wzrasta trzykrotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową filtracją kłębuszkową i nawet 6-krotnie, gdy GFR jest obniżony <30 ml/min/1,73 m². W oparciu o dane z modelowania farmakokinetycznego można zatem wnioskować, że lek wymaga zmniejszenia dawki przy obniżeniu współczynnika przesączania kłębuszkowego [42,46-48]. Badanie RE-LY (the Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) wykazało, że w grupie 18 113 pacjentów z migotaniem przedsionków stosowanie leku pozwala na uzyskanie podobnego jak przy terapii warfaryną zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu lub epizodu zakrzepowo-zatorowego przy mniejszym ryzyku poważnych krwawień, jeżeli jest on podawany w dawce 110 mg dwa razy dziennie. Ryzyko udarów niedokrwiennych i zatorowości systemowej jest natomiast mniejsze niż przy stosowaniu warfaryny (przy podobnym ryzyku poważnych krwawień), jeżeli dabigatran podaje się w dawce 150 mg dwa razy dziennie [49]. Interesujące, że w oryginalnej publikacji badania (zarówno w głównym artykule, jak i w dodatkowych materiałach publikowanych on-line nie podano metody oceny przesączania kłębuszkowego, natomiast z innych źródeł wiadomo, że zastosowano wzór Cockcrofta-Gaulta). W opublikowanej w 2014 roku wtórnej analizie badania podano wartości eGFR wyliczone zarówno ze wzoru Cockcrofta-Gaulta, jak i CKD-EPI dla blisko 18 000 uczestników badania (oba wzory są oparte o pomiar stężenia kreatyniny w surowicy). Dodatkowo u 6190 osób uzyskano eGFR wyliczony w oparciu o stężenie cystatyny C. Analiza w podgrupach pozwoliła wykazać, że spadek wartości eGFR (w przedziałach 50-80 ml/min/1,73 m² i <50 ml/min/1,73 m² w porównaniu do ≥80 ml/min/1,73 m²) wiązał się ze wzrostem liczby czynników ryzyka udaru (całkowitej punktacji w skali CHADS₂, jak i częstości występowania poszczególnych składowych tego wskaźnika). Rodzaj zastosowanego wzoru zmieniał dystrybucję pacjentów w poszczególnych przedziałach GFR, ale niezależnie od sposobu jego oceny częstość występowania udaru lub epizodu zakrzepowo-zatorowego rosła wraz z obniżaniem się przesączania kłębuszkowego. Niezależnie od czynności nerek (w każdym przedziale eGFR), dabigatran w dawce 2 × 110 mg był równie skuteczny jak warfaryna, a dabigatran w dawce 2 × 150 mg bardziej skuteczny od warfaryny w zapobieganiu udarowi mózgu lub epizodom zakrzepowo-zatorowym. Metoda zastosowana do oceny GFR nie wpływała na wynik porównania dabigatranu w obu dawkach z warfaryną w żadnym z przedziałów GFR. Ryzyko powikłań krwotocznych nasilało się wraz ze spadkiem GFR niezależnie od sposobu antykoagulacji, przy czym w każdym przedziale GFR zastosowanie dabigatranu 2 × 110 mg wiązało się z mniejszym ryzykiem powikłań krwotocznych, a zastosowanie dabigatranu 2 × 150 mg z podobnym ryzykiem tych powikłań w porównaniu z warfaryną [50]. Praktyczny wniosek płynący z tej analizy to stwierdzenie, że mimo tak znacznego wpływu czynności nerek na eliminację dabigatranu nie ma powodu, aby uważać, że ryzyko powikłań krwotocznych u pacjentów z obniżonym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego jest podwyższone (przy identycznych lub większych korzyściach wynikających z antykoagulacji). W odniesieniu do przedziału GFR 50-80 ml/min/1,73 m² jest to stwierdzenie szczególnie istotne, ponieważ większość pacjentów leczonych z powodu migotania przedsionków ma współczynnik przesączania kłębuszkowego w tym przedziale (w badaniu RE-LY blisko 11 000 z 18 000 pacjentów). Należy pamiętać, że choć w badaniu RE-LY jest mowa o chorych z GFR <50 ml/min/1,73 m², to byli to pacjenci z GFR w przedziale 30-50 ml/min/1,73 m², a wyniki z całą pewnością nie mogą być ekstrapolowane na pacjentów w IV (15-30 ml/min/1,73 m²), a tym bardziej w V (<15 ml/min/1,73 m²) stadium PChN. Grupa chorych z GFR między 30 a 50 ml/min/1,73 m² była także reprezentatywna – 3374 z 18 000 uczestników badania.

Apiksaban

Apiksaban, lek bezpośrednio hamujący aktywność czynnika Xa, jest wydalany przez nerki w około 25%, pozostałe 75% to metabolity wydalane z żółcią. Uszkodzenie nerek wywiera umiarkowany wpływ na farmakokinetykę leku (nieznacznie przedłużając okres jego półtrwania w krążeniu z 15 do ok. 17 godzin) [51]. Wiedzy na temat skuteczności i bezpieczeństwa leku u pacjentów z obniżoną filtracją kłębuszkową dostarczyły dwa prospektywne randomizowane badania kliniczne: AVERROES (Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation) oraz ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation). W pierwszym z nich oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów z przeciwwskazaniami do leków antagonizujących działanie witaminy K w zapobieganiu epizodom zatorowym o lokalizacji mózgowej i pozamózgowej. Analiza danych pacjentów włączonych do badania, u których eGFR nie przekraczał 60 ml/min/1,73 m² (1679 z 5599 chorych, w tym 70 z eGFR 25-29 ml/min/1,73 m², czyli w III i IV stadium PChN) wykazała, że większe było w tej grupie zarówno ryzyko udaru mózgu (5,6 vs 2,8% u chorych bez PChN), jak i poważnych powikłań krwotocznych (2,2 vs 0,8%). Zastosowanie apiksabanu u pacjentów z PChN wiązało się jednak z istotnie mniejszą liczbą udarów niedokrwiennych mózgu i zatorowości systemowej (1,8%) w porównaniu z osobami otrzymującymi kwas acetylosalicylowy (5,6%), a ryzyko krwawień było identyczne w obu leczonych grupach (2,5 vs 2,2%) [52]. W badaniu ARISTOTLE apiksaban lub warfarynę podawano pacjentom z migotaniem przedsionków w ramach profilaktyki udarów niedokrwiennych mózgu i zatorów systemowych. Dawkę leku zmniejszano z 5 do 2,5 mg u chorych, u których stwierdzano co najmniej dwa z następujących kryteriów: wiek co najmniej 80 lat, masa ciała poniżej 60 kg, stężenie kreatyniny >1,5 mg/dl (warto przy tym nadmienić, że przy ocenie GFR za pomocą wzorów antropometrycznych, gdzie jedną ze zmiennych jest wiek niskie wartości tego wskaźnika są stwierdzane bardzo często i nie można rozstrzygnąć, na ile jest rzeczywiste uszkodzenie nerek, a na ile wynik wieku). Stężenie kreatyniny przekraczające 2,5 mg/dl lub eGFR <25 ml/min/1,73 m² stanowiły kryteria wyłączenia z badania. Odsetek pacjentów z eGFR w przedziale 30-50 i 25-29 ml/min/1,73 m² wynosił odpowiednio 15 i 1,5%. Zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych obserwowano już przy spadku eGFR ≤80 ml/min/1,73 m². Narastało ono wraz z dalszym obniżaniem się GFR. Analogiczna zależność dotyczyła także narażenia na powikłania krwotoczne. Stosowanie apiksabanu wiązało się z mniejszą częstością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych w porównaniu z pacjentami stosującymi warfarynę, a korzyści były niezależnie od zaawansowania PChN. Można było nawet zauważyć podobny trend, jaki opisaliśmy wcześniej dla kwasu acetylosalicylowego w badaniu HOT: najwięcej korzyści odnosili pacjenci z eGFR ≤50 ml/min/1,73 m². Co istotne, wybór wzoru, jakim oceniano GFR (w badaniu ARISTOTLE były to aż trzy techniki: Cockcrofta-Gaulta, CKD-EPI oraz wzór oparty o ocenę stężenia cystatyny C w surowicy krwi) nie zmieniał oceny uzyskiwanych korzyści. Niemal dokładnie takie same wyniki dotyczyły powikłań krwotocznych: występowały one istotnie rzadziej u pacjentów otrzymujących apiksaban w porównaniu z leczonymi antagonistą witaminy K, przy czym wpływ ten był szczególnie spektakularny u chorych z eGFR ≤50 ml/min/1,73 m² (w tym przypadku wybór wzoru miał znaczenie – zmniejszenie ryzyka powikłań krwotocznych obserwowano u chorych z niskim eGFR wyliczonym według formuł opartych o kreatyninę – Cockcrofta-Gaulta i CKD-EPI, lecz nie o stężenie cystatyny C) [53,54].

Rywaroksaban

W przypadku rywaroksabanu, innego bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, także można spodziewać się wpływu czynności nerek na jego własności farmakokinetyczne. Lek ten jest bowiem w około jednej trzeciej wchłoniętej dawki wydalany przez nerki w postaci niezmienionej. Pozostałe 2/3 leku podlegają metabolizmowi wątrobowemu z udziałem enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz szlaków niezależnych od cytochromu P450. Około 50% powstających w ten sposób metabolitów jest także wydalana z nerkami, pozostała połowa – z żółcią. Dla leku przeprowadzono szczegółowe analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u chorych w różnych przedziałach uszkodzenia nerek (odpowiednio klirens kreatyniny 50-79, 30-49  i <30 ml/min/1,73 m² w porównaniu z osobami z GFR ≥80 ml/min/1,73 m²) [55]. W badaniach tych wykazano silną liniową zależność między klirensem kreatyniny i rywaroksabanu (r=0,83, p <0,001). Prowadziło to do wzrostu pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (odpowiednio o 44, 52 i 64% w poszczególnych stadiach uszkodzenia nerek w porównaniu z osobami z prawidłowym GFR). Maksymalne stężenie osiągane przez lek u chorych z upośledzoną filtracją wzrastało o ok. 30%, wydłużał się także nieznacznie czas jego eliminacji. Zmieniona farmakokinetyka przekładała się także na właściwości farmakodynamiczne – skuteczność hamowania aktywności czynnika Xa była o 86% wyższa w przedziale GFR 30-49 ml/min/1,73 m² i dwukrotnie wyższa przy spadku GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² w porównaniu z osobami z prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego. Upośledzona czynność nerek nie prowadziła jednak do znaczącej zmiany w częstości występowania objawów niepożądanych po podaniu leku (analizy farmakokinetyczne prowadzono po podaniu pojedynczej dawki 10 mg) [55]. Jedno z najważniejszych badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu w zapobieganiu udarom i systemowym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, ROCKET AF (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) pozwala także na ocenę możliwości stosowania tego leku u pacjentów z upośledzoną filtracją kłębuszkową. Badanie to jest szczególnie istotne, ponieważ aż jedna piąta chorych miała III stadium PChN, to jest eGFR w przedziale 30-49 ml/min/1,73 m² (mediana: 42 ml/min/1,73 m², w badaniu korzystano ze wzoru Cockcrofta-Gaulta). Pacjenci z GFR w tym właśnie przedziale otrzymywali rywaroksaban w dawce zmniejszonej do 15 mg (w porównaniu z dawkowaniem standardowym, czyli 20 mg na dobę). Zgodnie z oczekiwaniami zmniejszenie eGFR wiązało się ze znacznie wyższym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo- -zatorowych (przy średniej punktacji w skali CHADS₂ 3,7±1), niezależnie od sposobu leczenia. W obu przedziałach GFR zastosowanie rywaroksabanu wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby zdarzeń (złożony punkt końcowy wystąpił bowiem z częstością 2,32 na 100 pacjentów w ciągu roku w porównaniu z 2,77 na 100 pacjentów u leczonych warfaryną). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu lub zatorowości systemowej w porównaniu z warfaryną u chorych z istotnie obniżonym przesączaniem kłębuszkowym wyniosło 16% (w porównaniu z 22% zmniejszeniem wśród pacjentów z eGFR >50 ml/min/1,73 m²). Odnośnie do udarów mózgu rozpatrywanych oddzielnie, rywaroksaban istotnie zmniejszał ryzyko rozwoju udaru krwotocznego u pacjentów z obniżonym GFR, natomiast częstość udarów niedokrwiennych była podobna przy obu sposobach antykoagulacji. Profil bezpieczeństwa porównywanych leków był podobny, przy czym zastosowanie rywaroksabanu wiązało się ze statystycznie istotnym (ponad 60%) zmniejszeniem ryzyka powikłań krwotocznych zakończonych zgonem u chorych z niskim GFR [56,57].

W opublikowanej niedawno metaanalizie trzech kluczowych badań z nowymi doustnymi antykoagulantami (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) wykazano, że omawiane leki oceniane łącznie przynoszą podobne korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka udarów niedokrwiennych mózgu i epizodów zakrzepowo-zatorowych o innej lokalizacji w porównaniu z warfaryną we wszystkich przedziałach GFR (<50, 50-80, >80 ml/min/1,73  m²) i niezależnie od czynności nerek cechuje je lepszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z antagonistami witaminy K [58]. Inna metaanaliza, uwzględniająca dziewięć badań trzeciej fazy z nowymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi (z udziałem łącznie 12 272 chorych z migotaniem przedsionków) wykazała, że redukcja ryzyka krwawień była odwrotnie proporcjonalna do wydalania leku przez nerki (im mniejszy jest wpływ nerek na eliminację leku, w tym bardziej zmniejsza on ryzyko powikłań krwotocznych w porównaniu z warfaryną, czyli jest bardziej bezpieczny). Zjawisko to nie dotyczy jednak skuteczności w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, która według autorów nie zależy od stopnia eliminacji nerkowej. Warto jednak podkreślić, że w świetle cytowanej metaanalizy skuteczność jest największa u chorych ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 50 ml/min/1,73 m² [59]. W metaanalizie obejmującej osiem randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z nowymi doustnymi antykoagulantami, do których włączano chorych z eGFR w przedziale 30-50 ml/min/1,73 m² stwierdzono natomiast identyczną skuteczność i profil bezpieczeństwa leków nowej generacji w porównaniu z warfaryną [60].

O braku dostatecznej wiedzy w omawianym obszarze mogą świadczyć odmienne opinie ekspertów dotyczące wyboru jednego z trzech leków u chorych z obniżoną filtracją kłębuszkową. Niektórzy autorzy uważają, że u pacjentów z PChN, u których planowane jest włączenie nowego doustnego antykoagulantu lekiem pierwszego wyboru powinien być apiksaban, a następnie rywaroksaban. Unikać należy natomiast dabigatranu (przesłanką do takiej opinii są dane dotyczące farmakokinetyki leków i udziału nerek w ich eliminacji) [38,48]. Inni uważają jednak, że właśnie badanie RE-LY dostarczyło najwięcej danych na rzecz skuteczności i bezpieczeństwa leku nowej generacji u chorych z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek, chorzy z obniżonym GFR byli w nim szczególnie dobrze reprezentowani i to właśnie dabigatran powinien być preferowany, jeżeli GFR jest obniżony do 30-50 ml/min/1,73 m² [61].

Podsumowanie

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe stanowią niezwykle ważną alternatywę w leczeniu pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Na podstawie obecnego stanu wiedzy oraz zaproponowanych ostatnio rekomendacji można dokonać następującego podsumowania [48,51,61]:

• dabigatran wymaga istotnego zmniejszenia dawki przy eGFR w przedziale 30-59 ml/min/1,73 m², która powinna wynosić 75-110 mg dwa razy na dobę (w porównaniu z 150 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nieznacznie obniżoną lub prawidłową czynnością wydalniczą nerek); ta ostrożność w dawkowaniu jest w znacznej mierze podyktowana wynikami analiz farmakokinetycznych niż rzeczywistym ryzykiem krwawień (ryzyko powikłań krwotocznych przy dawkowaniu 2 × 110 mg i 2 × 150 mg w badaniu RE-LY nie zależało od czynności nerek; autorzy kanadyjscy dopuszczają nawet stosowanie dawki 2 × 150 mg we wszystkich przedziałach GFR powyżej 30 ml/min/1,73 m²); lek jest przeciwwskazany u chorych z eGFR nieprzekraczającym 30 ml/min/1,73 m²,
• rywaroksaban nie wymaga zmniejszenia dawki przy wartości eGFR 30-59 ml/min/1,73 m², choć niektórzy już w tym przedziale sugerują jej obniżenie do 15 mg/dobę; lek może być stosowany przy spadku eGFR do 15-29 ml/min/1,73 m² pod warunkiem zachowania ostrożności (wówczas zmniejszenie dawki do 15 mg/dobę jest niezbędne), nie jest natomiast zalecany u chorych w schyłkowym stadium PChN (eGFR nieprzekraczającym 15 ml/min/1,73 m²),
• apiksaban nie wymaga zmniejszenia dawki u chorych z filtracją kłębuszkową 30-59 ml/min/1,73 m², o ile nie mamy do czynienia z pacjentem powyżej 80 roku życia i (lub) niską masą ciała (<60 kg); szczególna ostrożność wymagana jest przy GFR w przedziale 15-30 ml/min/1,73 m² – w tym stadium PChN dawka leku to 2,5 mg dwa razy dziennie (w porównaniu do standardowej 2 × 5 mg); podobnie jak inne omawiane leki, także i ten jest przeciwwskazany u chorych w schyłkowym stadium PChN,
• u pacjentów ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego poniżej 15 ml/min/1,73 m² jedynymi dopuszczonymi do stosowania lekami są warfaryna i acenokumarol; te ostatnie dwa leki zaleca się także u chorych upośledzoną czynnością wątroby oraz stosujących leki zwiększające ryzyko interakcji lekowej w związku z udziałem cytochromu P450 3A4 w ich metabolizmie (dotyczy to apiksabanu i rywaroksabanu, dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450); polipragmazja, tak częsta wśród pacjentów z chorobami nerek, musi być wzięta pod uwagę przy stosowaniu nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych, a potencjalne interakcje lekowe powinny być przeanalizowane, dlatego okolicznością stanowiącą przeciwwskazanie do omawianych leków jest przeszczepienie narządu (w tym nerki), w którym podstawą immunosupresji są inhibitory kalcyneuryny, leki o niezwykle wrażliwej farmakokinetyce, dużej podatności na interakcje i wąskim oknie terapeutycznym, także metabolizowane przez cytochrom P450.

Rekomendacje dotyczące dawkowania nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych są nieco odmienne w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Europie. Ostatecznym odniesieniem pozostaje jednak zawsze aktualna charakterystyka produktu leczniczego. Jak wynika jednak z powyższych zaleceń, pacjenci dializowani i w okresie przeddializacyjnym, szczególnie narażeni na powikłania zakrzepowo-zatorowe (i krwotoczne – w przypadku zastosowania doustnych antykoagulantów) nadal pozostają bez alternatywnej terapii przeciwzakrzepowej.

Wobec braku specyficznych środków odwracających działanie leków w przypadku ich przedawkowania warto wspomnieć, że zabieg hemodializy usuwa 62-68% podanego dabigatranu. Rywaroksaban ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza nie może zostać skutecznie usunięty za pomocą hemodializy. Podobna uwaga dotyczy apiksabanu – zabieg hemodializy usuwa zaledwie 14% leku [47,62].

Na szczególną uwagę zasługuje zagadnienie progresji PChN u wyjściowo stabilnego pacjenta i związany z tym wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych stosowanego leczenia przeciwkrzepliwego. Pacjenci z migotaniem przedsionków jako osoby w starszym wieku obciążone poważnymi chorobami towarzyszącymi, są narażone m.in. na odwodnienie, hipotonię, podanie kontrastu, epizody upośledzonego odpływu moczu, podanie leków nefrotoksycznych (niekiedy bez wiedzy lekarza, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Progresja PChN może także wynikać z naturalnego przebiegu nefropatii. Te i wiele innych czynników mogą wywołać szybką progresję (zaostrzenie) uprzednio stabilnej choroby nerek i gwałtowne upośledzenie nerkowego klirensu omawianych leków (a więc ujawnienie się nieoczekiwanych działań niepożądanych ich stosowania).