dr n. med. Katarzyna Mitręga

lek. Stanisław Morawski

prof. dr hab. n. med. Beata Średniawa

Ze względu na szybki początek działania, wąskie okno terapeutyczne, duży profil bezpieczeństwa oraz niewiele potencjalnych interakcji nowe leki przeciwzakrzepowe są coraz częściej zalecane w codziennej praktyce lekarskiej. Do tej pory nie opracowano jednak ani standardów w zakresie rozpoznawania przedawkowania tych leków, ani specyficznego antidotum dostępnego w warunkach klinicznych. W związku z tym każdy przypadek wystąpienia działań niepożądanych stanowi wyzwanie dla lekarza szpitalnego oddziału ratunkowego (SOR).

Wprowadzenie

Mechanizm działania nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych (NOAC – non-vitamin K antagonists oral anticoagulants), obecnie nazywanych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi niebędącymi antagonistami witaminy K (DAnonVK), polega na bezpośrednim zahamowaniu trombiny (np. dabigatran) lub czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban). Głównymi wskazaniami do ich zastosowania są: pierwotna profilaktyka żylna powikłań zakrzepowo-zatorowych po operacjach ortopedycznych, profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków i jednym lub więcej czynnikiem ryzyka wystąpienia udaru oraz leczenie zatorowości płucnej. Ze względu na szybki początek działania, wąskie okno terapeutyczne, duży profil bezpieczeństwa oraz niewiele potencjalnych interakcji leki te stanowią bardzo ciekawą alternatywę dla powszechnie dotychczas stosowanych antagonistów witaminy K (VKA – vitamin K antagonists). Z wymienionych powodów są coraz częściej i chętniej zalecane w codziennej praktyce lekarskiej, a liczba pacjentów przyjmujących DAnonVK systematycznie wzrasta.

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań z udziałem DAnonVK, które pozwoliły m.in. na stwierdzenie, że profil bezpieczeństwa tych leków w kontekście powikłań krwotocznych jest znamiennie wyższy niż VKA, a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych – znamiennie niższe. DAnonVK mają też jednak wady. Jako że są to leki eliminowane z organizmu w głównej mierze przez nerki, nie mogą być stosowane, jeśli współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) wynosi <30 ml/min (dabigatran) lub <15 ml/min (rywaroksaban, apiksaban). W zaleceniach z 2012 roku European Society of Cardiology (ESC) podało graniczną wartość GFR 30 ml/min dla całej grupy DAnonVK – poniżej tej wartości nie powinno się ich stosować. Jednak zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych należy zachować szczególną ostrożność w dawkowaniu rywaroksabanu, jeśli funkcja nerek jest upośledzona w sposób umiarkowany lub ciężki (GFR 15-49 ml/min; dopuszczalna dawka 15 mg raz na dobę), oraz apiksabanu (GFR 15-29 ml/min; dopuszczalna dawka 2,5 mg 2 razy dziennie, jeśli wiek wynosi ≥80 lat, kreatynina >1,5 mg/dl lub waga ≤60 kg). Z kolei w przypadku dabigatranu, gdy funkcja nerek jest upośledzona w sposób umiarkowany, tzn. gdy GFR wynosi 30-49 ml/min, a istnieje wysokie ryzyko krwawienia, należy rozważyć zredukowaną dawkę do 110 mg 2 razy dziennie. Zasadniczo więc u każdego chorego, u którego planowane jest włączenie DAnonVK, trzeba oznaczyć profil nerkowy, morfologię oraz ocenić potencjalne ryzyko krwawienia.

Kolejną przeszkodą w powszechnym stosowaniu DAnonVK, zwłaszcza u chorych z grupy dużego ryzyka krwawienia, jest fakt, że w warunkach klinicznych wciąż nie ma specyficznego antidotum, pozwalającego na szybkie opanowanie ewentualnych działań niepożądanych. (Dodajmy, że leki te są dostępne na rynku farmaceutycznym już od kilku lat). Testem pozwalającym określić działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest indukowana rywaroksabanem aktywność czynnika anty-Xa, a apiksabanu – indukowana apiksabanem aktywność anty-Xa (test Rotachrom). Oznaczenia te do tej pory zostały wprowadzone tylko w nielicznych laboratoriach.

Do badań pomocniczych dostępnych w warunkach szpitalnego oddziału ratunkowego, na podstawie których można wnioskować o przedawkowaniu rywaroksabanu i edoksabanu, należy oznaczenie czasu protrombinowego (PT – prothrombin time). Z kolei w przypadku dabigatranu przydatnymi parametrami wskazującymi na potencjalnie wyższe ryzyko krwawienia są czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT – activated partial thromboplastin time; >2-krotność górnej granicy normy) oraz ekarynowy czas krzepnięcia (ECT – ecarin clotting time; zwiększone ryzyko krwawienia przy 3-krotnym przekroczeniu górnej granicy normy). Wartościowym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku tego leku jest też czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT – diluted thrombin time; test Hemoclot), który pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu i porównać ze stężeniem przewidywanym. Wartości dTT >65 s lub >200 ng/ml świadczą o zwiększonym ryzyku krwawienia. Parametrów tych nie używa się jednak powszechnie, zwłaszcza w warunkach SOR.

Na podstawie dotychczasowych badań prowadzonych w trakcie leczenia DAnonVK określono częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych. Częstymi działaniami niepożądanymi są: niedokrwistość, krwawienia z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, krwotok po zabiegu medycznym oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Do rzadziej występujących działań niepożądanych można zaliczyć: krwiomocz, krwotok podskórny, krwotok śródczaszkowy, krwioplucie oraz reakcje alergiczne.

Jako że do tej pory nie opracowano ani standardów w zakresie rozpoznawania przedawkowania DAnonVK, ani specyficznego antidotum, każdy przypadek ujawnienia się działań niepożądanych tych leków stanowi wyzwanie dla lekarza SOR. W niniejszym opracowaniu przedstawiono wybrane działania niepożądane DAnonVK i zaproponowano możliwe sposoby postępowania.

Działania niepożądane DAnonVK a interakcje z innymi lekami

Jedną z przyczyn pojawienia się działań niepożądanych DAnonVK może być ich niewłaściwe stosowanie, szczególnie nieodpowiednie łączenie leków, które poprzez hamujący wpływ na glikoproteinę P lub enzymy cytochromu P450 (głównie CYP3A4) mogą nasilać niekorzystne działanie DAnonVK. Do leków, które podawane łącznie z rywaroksabanem zwiększają ryzyko wystąpienia krwawień, zaliczają się: 1. pochodne azolowe, np. ketokonazol; 2. inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus), np. rytonawir; 3. erytromycyna. Jednoczesne przyjmowanie dabigatranu i werapamilu, amiodaronu lub chinidyny oraz pochodnych azolowych czy też leków z grupy makrolidów także może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia groźnych krwawień. Przestrzeganie zasad łączenia poszczególnych leków jest zatem bardzo ważne, a w razie jednoczasowego stosowania dwóch leków potęgujących swoje działanie należy przestrzec chorego o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań oraz częściej przeprowadzać kontrole ambulatoryjne.

Pacjent z krwawieniem przyjmujący DAnonVK

Opis przypadku 1

67-letni chory zgłosił się na SOR, skarżąc się na duszność, osłabienie, zawroty głowy oraz ogólnie złe samopoczucie. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono ciężką niedokrwistość normocytarną. Podczas wywiadu okazało się, że pacjent leczy się z powodu utrwalonego migotania przedsionków, przewlekłej choroby wieńcowej i że jest po udarze niedokrwiennym. Od kilku dni zauważa krew podczas defekacji. Z uwagi na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (CHA₂DS₂-VASc = 3) chory przyjmuje rywaroksaban w dawce 20 mg co 24 godz.

Jednym z najczęściej występujących działań niepożądanych podczas stosowania DAnonVK jest krwawienie z nosa i przewodu pokarmowego, natomiast krwawienia z dróg moczowych lub do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) odnotowuje się stosunkowo rzadko. Jeśli na SOR zgłasza się osoba z krwawieniami (niezależnie od ich źródła), przyjmująca rywaroksaban, w badaniach laboratoryjnych należy się spodziewać niedokrwistości oraz wydłużonego PT.

Jeśli zaś chory przyjmował dabigatran, w badaniach laboratoryjnych poza niedokrwistością występuje wydłużony aPTT (powyżej 2-krotności górnej granicy normy) oraz wydłużony dTT, o ile jest oznaczany w laboratorium szpitalnym. Co więcej, aPTT >65 s przed podaniem kolejnej dawki leku wskazuje na wyższe ryzyko krwawienia.

W przypadku gdy DAnonVK (rywaroksaban lub dabigatran) został przyjęty do 2 godz. przed pojawieniem się krwawienia, można zastosować węgiel aktywowany oraz przeprowadzić płukanie żołądka. Jeśli natomiast od zażycia leku minęło więcej niż 2 godz. i jeśli był nim rywaroksaban, wówczas należy:

• przerwać podawanie leku
• zastosować ucisk mechaniczny np. w przypadku krwawienia z nosa, a w razie krwawienia o innej lokalizacji, np. z przewodu pokarmowego, skonsultować pacjenta z chirurgiem lub neurochirurgiem (jeśli doszło do krwawienia śródczaszkowego)
• podawać płyny dożylnie
• w razie konieczności stosować wsparcie hemodynamiczne, przetoczyć krew lub preparaty krwiopochodne.