Warto zauważyć, że wytyczne ESC/EAS 2016 uprościły, w stosunku do wytycznych z 2011 roku, podejmowanie decyzji terapeutycznych. Obecnie mamy 3 możliwości postępowania z pacjentem:

• pozostawienie go bez leczenia, do dalszej kontroli i obserwacji
• wdrożenie intensywnego postępowania niefarmakologicznego i jego ocena skuteczności po kilku tygodniach w celu podjęcia ostatecznej decyzji, czy farmakoterapia jest potrzebna
• wdrożenie intensywnego postępowania niefarmakologicznego równocześnie z rozpoczęciem farmakoterapii statyną.³

Cholesterol nie-HDL – drugorzędowy cel terapeutyczny

Sumę aterogennych cząsteczek w osoczu tworzą lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL – very-low-density lipoprotein), lipoproteiny o pośredniej gęstości (IDL – intermediate-density lipoprotein) oraz LDL-C. Ich stężenie można obliczyć, odejmując od stężenia TC stężenie HDL-C. Otrzymuje się wówczas stężenie cholesterolu nie-HDL (nie-HDL-C), które bardzo dobrze odzwierciedla ryzyko sercowo-naczyniowe, ponieważ stężenie to dobrze koreluje ze stężeniem apolipoproteiny B (apo B), a więc potencjałem promiażdżycowym.⁴ Ocena nie-HDL-C jest bardzo prosta i szczególnie istotna u chorych z hipertriglicerydemią związaną z cukrzycą, zespołem metabolicznym, otyłością brzuszną, przewlekłą chorobą nerek. Do zalet obliczania stężenia nie-HDL-C należą brak konieczności oznaczania tego parametru na czczo i możliwość przeprowadzania badania przy dużym stężeniu TG.^3-5 W 2016 roku ESC doceniło wartość oznaczania stężenia nie-HDL-C, uznając je w najnowszych zaleceniach terapii dyslipidemii za jedyny drugorzędowy cel leczenia.³

Wartości docelowe określone dla nie-HDL-C powinny być o 30 mg/dl wyższe (0,8 mmol/l) niż odpowiadające im wartości docelowe LDL-C. Odpowiada to stężeniu LDL-C powiększonemu o frakcję cholesterolu zawartą w 150 mg/dl TG, czyli górnej granicy zalecanych wartości TG.³ Stężenie nie-HDL-C powinno zatem wynosić: <100 mg/dl, <130 mg/dl oraz <145 mg/dl odpowiednio dla osób z grupy bardzo wysokiego, wysokiego oraz umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 1).³

Leczenie farmakologiczne dyslipidemii

Statyny

Obecnie stosuje się przede wszystkim dwa najsilniejsze leki z tej grupy, tj. atorwastatynę i rosuwastatynę. W badaniach porównawczych atorwastatyna i rosuwastatyna w dawce 10 mg po 6 tygodniach leczenia zmniejszyły stężenie LDL-C odpowiednio o 36,8 i 45,8%, w dawce 20 mg o 42 i 52,4%, a w dawce 40 mg o 47,8 i 55%.⁶ Statyny umiarkowanie zmniejszają stężenie TG – atorwastatyna w dawkach 10, 20 i 40 mg odpowiednio o 20, 22,6 i 26,8%, natomiast rosuwastatyna w tych samych dawkach odpowiednio o 19,8, 23,7 i 26,1%. Te dwie statyny mają największe zastosowanie ze względu na osiągnięcie celu terapeutycznego dla LDL-C. Osiąganie tych celów zależy od wyjściowego stężenia LDL-C, siły statyny i dawki. Podwajając dawkę leku, uzyskuje się dodatkowe zmniejszenie stężenia tego lipidu tylko o 6%. Sądzi się, że ten stosunkowo mały dodatkowy efekt hipolipemizujący spowodowany jest zwiększeniem aktywności proproteinowej konwertazy subtylizyny/keksyny 9 (PCSK 9) podczas leczenia statyną (mechanizm zwrotny związany ze zmniejszeniem stężenia LDL-C i zwiększeniem liczby receptorów LDL na powierzchni hepatocytu).

Statyny w licznych randomizowanych badaniach klinicznych dostarczyły silnych dowodów na dużą skuteczność w prewencji pierwotnej i wtórnej choroby sercowo-naczyniowej. Im mniejsze stężenie LDL-C osiągnięto, tym mniejsze było ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych. Zależność taką jasno potwierdzono w metaanalizie 26 randomizowanych badań klinicznych oceniających statyny.⁷ W 21 badaniach (statyna vs inna interwencja, głównie placebo) z udziałem 126 526 pacjentów stwierdzono, że zmniejszenie stężenia LDL-C o 1 mmol/l (~39 mg/dl) powoduje znamienną redukcję epizodów sercowo-naczyniowych o 21%. Z tej samej pracy wynika, że intensywna terapia statynowa, w porównaniu z umiarkowaną (5 badań z udziałem 39 612 pacjentów), łączy się ze znamiennym zmniejszeniem występowania epizodów sercowo-naczyniowych o 28% w przeliczeniu na 1 mmol/l redukcji LDL-C (~39 mg/dl). Terapia statynami zmniejsza także częstość występowania udarów mózgu, zgonów wieńcowych i zgonów ogółem.⁷

Fibraty

Fibraty zmniejszają stężenie TG o 25-50% i zwiększają stężenie HDL-C o 10-25%. W dużych randomizowanych badaniach klinicznych – Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) oraz Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) – u chorych na cukrzycę, którzy przyjmowali fenofibrat, nie zaobserwowano wpływu tego leczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z placebo.^8,9 Stwierdzono jednak korzyść pod tym względem (redukcja epizodów sercowo-naczyniowych) w podgrupach pacjentów, którzy mieli aterogenną dyslipidemię (zwiększone stężenie TG i zmniejszone HDL-C).

Najnowsze wytyczne ESC/EAS 2016 dotyczące postępowania w dyslipidemii dopuszczają rozważenie terapii skojarzonej statyna plus fenofibrat, gdy w czasie leczenia statyną stężenie TG pozostaje wciąż >200 mg/dl (>2,3 mmol/l). W przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii >880 mg/dl (>10 mmol/l) farmakoterapię należy rozpocząć od fibratu, aby zmniejszyć ryzyko ostrego zapalenia trzustki (OZT).³

Ezetymib

Monoterapia ezetymibem w dawce 10 mg zmniejsza stężenie LDL-C w zakresie 15-25%.^10-12 Obserwuje się jednak dość dużą zmienność osobniczą. Uwarunkowane jest to zmiennością diety (przy diecie wysokocholesterolowej zwiększa się efekt hipolipemizujący leku) oraz prawdopodobnie zmiennością genów kodujących białko NPC1L1, dlatego też pewna grupa pacjentów może znacznie lepiej od innych reagować na leczenie samym ezetymibem.¹³ Lek ten zmniejsza stężenie TG o 1,7-9,4%^10,14 i minimalnie zwiększa stężenie HDL-C (o 1,3-6,2%).¹⁵

Skojarzone leczenie ezetymibem i statyną, w wyniku komplementarnego działania, w większym stopniu zmniejsza stężenie LDL-C niż w przypadku zastosowania każdego z leków osobno.¹⁶ Ezetymib dołączony do statyny zmniejsza stężenie LDL-C o dalsze 15-20%. W opublikowanych badaniach randomizowanych z zastosowaniem ezetymibu udowodniono wysoką skuteczność hipolipemiczną oraz korzystny profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej w grupie pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią,¹⁷ niewydolnością nerek,¹⁸ cukrzycą typu 2,¹⁹ zespołem metabolicznym,²⁰ dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym²¹ i ostrym zespołem wieńcowym.²² We wszystkich tych badaniach w grupie pacjentów poddawanych terapii skojarzonej znacznie częściej uzyskiwano docelowe optymalne stężenie LDL-C, a także większą redukcję stężenia TC, cholesterolu nie-HDL-C, TG i apo B w porównaniu z monoterapią statyną. Dodatkowo wyniki badania Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) dowiodły, że redukcja LDL-C z zastosowaniem ezetymibu istotnie zmniejsza liczbę epizodów sercowo-naczyniowych.²²

Inhibitory PCSK9

Dotychczasowe badania z inhibitorami PCSK9 przeprowadzone były w różnych grupach chorych – u pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, u chorych z rodzinną hipercholesterolemią oraz nietolerancją statyn.²³ Badania potwierdziły, że leki te bardzo skutecznie redukują stężenie LDL-C (od 45 do 65% w zależności od grupy pacjentów, w stosunku do placebo oraz o 35-45% w porównaniu z leczeniem ezetymibem), pozwalając osiągać cele terapeutyczne w tych grupach pacjentów nawet w przypadku 80-90% badanych. Co więcej, inhibitory PCSK9 działają odpowiednio także na inne parametry profilu lipidowego, skutecznie zmniejszając stężenie nie-HDL-C (w stosunku do placebo średnio o ok. 50%), apo B (o ok. 50%), TG (o 15-20%), lipoproteiny (a) (o ok. 25%) oraz zwiększając stężenie HDL-C (o 5-10%) i apoAI (o 3-5%).^23,24

Na podstawie randomizowanych badań III fazy, oceniających wpływ leczenia z zastosowaniem inhibitorów PCSK9 na parametry profilu lipidowego, leki te (alirokumab i ewolokumab) zostały zaakceptowane zarówno przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA), jak i European Medicine Agency (EMA) w następujących wskazaniach: do stosowania u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią jako uzupełnienie diety: 1) w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C przy zastosowaniu statyny w największej tolerowanej dawce, lub 2) w monoterapii czy w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn bądź u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Żywice jonowymienne

Żywice jonowymienne w dawkach maksymalnych: cholestyramina 24 g/ 24 h, kolestypol 20 g/24 h lub kolesewelam 4,5 g/24 h zmniejszają stężenie LDL-C o 18-25%. Nie odnotowano ich istotnego wpływu na stężenie HDL-C. U osób predysponowanych (z cukrzycą, otyłością brzuszną) mogą prowadzić do zwiększenia stężenia TG. Leczenie cholestyraminą w prewencji pierwotnej pacjentów z hipercholesterolemią spowodowało znamienną redukcję częstości występowania epizodów sercowo-naczyniowych o 19%.^25,26