prof. dr hab. n. med. Ewa Lewicka

dr n. med. Grzegorz Sławiński

Aktualne wytyczne dotyczące kardioonkologii to pierwszy taki dokument opracowany przez ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology), we współpracy z Europejskim Towarzystwem Hematologicznym (EHA – European Hematology Association), Europejskim Towarzystwem Radiologii Terapeutycznej i Onkologii (ISTRO – International Society of Therapeutic Radiology and Oncology) oraz Międzynarodowym Towarzystwem Kardioonkologii (IC-OS – International Cardio-Oncology Society)¹. Celem tych wytycznych jest zapewnienie opieki kardiologicznej przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu terapii choroby nowotworowej, zwłaszcza pacjentom z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności leczenia przeciwnowotworowego. Dokument zawiera nowe definicje i wskazówki dotyczące diagnozowania, leczenia i profilaktyki toksyczności sercowo-naczyniowej związanej z terapią onkologiczną (CTR-CVT – cancer therapy-related cardiovascular toxicity) oraz postępowania w chorobach sercowo-naczyniowych (CVD – cardiovascular disease) spowodowanych bezpośrednio lub pośrednio przez chorobę nowotworową.

Najnowsze wytyczne ESC z zakresu kardioonkologii są kontynuacją dokumentu z 2016 r.² na ten temat i uwzględniają CVD związane z nowymi metodami leczenia nowotworów oraz różne czynniki, które mogą wpływać na wystąpienie CTR-CVT. Zagadnienie kardiotoksyczności zostało omówione w pięciu następujących po sobie etapach, poczynając od wyjściowej oceny ryzyka, poprzez obserwację podczas leczenia nowotworu i postępowanie w przypadku wystąpienia CTR-CVT, aż do oceny po zakończeniu leczenia onkologicznego oraz długoterminowej kontroli u osób, które zostały wyleczone z nowotworu, ale pozostają w grupie ryzyka powikłań zastosowanego leczenia. Wyjściowa ocena ryzyka kardiotoksyczności oraz monitorowanie wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w czasie leczenia nowotworu to zadanie onkologów i hematologów, którzy bez wątpienia skorzystają ze znakomicie opracowanych, uporządkowanych zaleceń na ten temat. Z kolei leczenie różnych manifestacji klinicznych CTR-CVT to rola kardiologów, co ma kluczowe znaczenie dla zrównoważenia skutecznego leczenia CVD oraz skutecznej terapii nowotworu. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego po zakończeniu leczenia onkologicznego pozwala zidentyfikować pacjentów, którzy będą wymagali stałej kontroli kardiologicznej. I ostatni krok – długoterminowa obserwacja osób, które przeżyły chorobę nowotworową w dzieciństwie lub dorosłym wieku. Niezwykle ważne jest, aby na każdym etapie pacjenci otrzymywali wskazówki dotyczące zdrowego stylu życia, znaczenia kontroli i eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, rozpoznawania objawów CVD, a także zalecenia na temat wykonywania koniecznych badań kontrolnych.

Podstawowymi elementami wytycznych są nowe definicje CTR-CVT i spersonalizowane algorytmy postępowania na wymienionych pięciu etapach. Jednak, jak wskazują sami autorzy, potrzebne są strategiczne inwestycje w opiekę kardioonkologiczną i usługi kardioonkologiczne, aby ten interdyscyplinarny projekt okazał się właściwy, wykonalny i trwały. Nowe wytyczne powinny stanowić fundament działań w omawianym zakresie.

Ocena ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego

U wszystkich pacjentów z nowotworem rozpoczęcie leczenia powinno być poprzedzone oceną ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności planowanej terapii przeciwnowotworowej wykonaną przez onkologa. Mogą w tym pomóc kwestionariusze oceny ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej przygotowane dla siedmiu rodzajów leczenia onkologicznego przez Asocjację Niewydolności Serca/Międzynarodowe Towarzystwo Kardioonkologii (HFA/ICOS – Heart Failure Association/International Cardio-Oncology Society)³. W przypadku stwierdzenia bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka zaleca się skierowanie pacjenta do kardiologa, w celu dokładnej oceny układu sercowo-naczyniowego i rozważenia włączenia kardioprotekcji (β-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensyny/antagonista receptora angiotensyny II).

W dokumencie podkreśla się, że gdy planowana jest potencjalnie kardiotoksyczna terapia onkologiczna, przed jej rozpoczęciem u każdego pacjenta należy wykonać ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego, badanie przedmiotowe oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG). Stwierdzenie nieprawidłowości w EKG powinno skutkować skierowaniem chorego do kardiologa. W zależności od uzyskanych danych oraz rodzaju planowanej terapii w dalszej kolejności zastosowanie mają badanie echokardiograficzne oraz ocena stężeń peptydów natriuretycznych (NT-proBNP lub BNP) i wysokoczułej troponiny.

Wytyczne podkreślają rolę nowoczesnych metod oceny funkcji skurczowej lewej komory (LV – left ventricle) za pomocą echokardiografii trójwymiarowej oraz pomiaru odkształcenia (GLS – global longitudinal strain) przy zastosowaniu techniki śledzenia markerów akustycznych (STE – speckle tracking echocardiography). Może to mieć istotne znaczenie w niektórych przypadkach, ponieważ prawidłowa frakcja wyrzutowa LV (LVEF – left ventricular ejection fraction) nie wyklucza wystąpienia kardiotoksyczności.

Profilaktyka i monitorowanie powikłań sercowo-naczyniowych w czasie leczenia przeciwnowotworowego

Kluczową rolę w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym w czasie leczenia przeciwnowotworowego odgrywa optymalna kontrola czynników ryzyka ich wystąpienia. W zależności od tego, czy jest to pacjent ze zdiagnozowaną już CVD, czy też nie, strategie prewencji podzielono na wtórne i pierwotne. U osób z bardzo wysokim lub wysokim ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności należy rozważyć zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny/antagonistów receptora angiotensyny II, β-adrenolityków oraz statyn. Wytyczne przedstawiają schematy monitorowania pacjentów poddawanych różnym rodzajom terapii przeciwnowotworowej, w zależności od wyjściowego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności. Omówienie każdego z nich przekracza ramy tego artykułu, dlatego postanowiliśmy wybrać dziesięć najistotniejszych, według nas, zaleceń.

1. W przypadku planowanej terapii doksorubicyną (lub inną antracykliną) albo anty-HER2 wszyscy chorzy powinni mieć wykonane EKG oraz badanie echokardiograficzne, a u pacjentów wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności należy ponadto oznaczyć wyjściowe stężenie troponiny wysokoczułej i peptydów natriuretycznych.
2. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem fluoropirymidyn u każdego pacjenta należy skontrolować ciśnienie tętnicze, wykonać EKG, oznaczyć stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) i profil lipidowy oraz ocenić stan chorego w skali SCORE2 (pacjent w wieku <70 lat) lub SCORE2-OP (≥70 lat).
3. Najczęstszym działaniem niepożądanym leków z grupy inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) jest nadciśnienie tętnicze. Wyjściowo każdy chory powinien mieć skontrolowane ciśnienie tętnicze i wykonane badanie EKG. Pacjenci powinni monitorować wartości ciśnienia tętniczego, codziennie w czasie pierwszego cyklu terapii i po każdym zwiększeniu dawki, a następnie w odstępach 2-3-tygodniowych.
4. Leki stosowane w terapii szpiczaka mnogiego istotnie zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. W przypadku występowania czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zaleca się stosowanie profilaktycznych dawek heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH – low molecular weight heparin), co najmniej przez pierwsze 6 miesięcy terapii przeciwnowotworowej. Alternatywnie można rozważyć (zalecenie klasy IIb) apiksaban w zredukowanej dawce (2,5 mg 2 × dziennie) lub rywaroksaban (10 mg 1 × dziennie).
5. Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL dzielą się na leki pierwszej (imatynib), drugiej (nilotynib, dasatynib, bosutynib) oraz trzeciej generacji (ponatynib), a działania niepożądane różnią się w zależności od zastosowanego leku. Dasatynib zwiększa ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego (u >10% pacjentów), ponatynib – nadciśnienia płucnego.
6. Pacjenci z rakiem prostaty, u których planowane jest leczenie hormonalne (terapia deprywacji androgenów), powinni zostać poddani ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego, co następnie należy powtarzać przynajmniej raz w roku. Jeżeli nie stwierdza się występowania CVD, zaleca się skorzystanie ze skal ryzyka SCORE2 (<70 lat) lub SCORE2-OP (≥70 lat). Takie same zalecenia dotyczą pacjentek z rakiem piersi otrzymujących terapię hormonalną.
7. W związku z ryzykiem wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia rybocyklibem należy wykonywać badanie EKG – wyjściowo, po 2 i 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii oraz każdorazowo po zwiększeniu dawki leku. Zaleca się obliczanie skorygowanego odstępu QT (QTc) metodą Fridericia.
8. Przed rozpoczęciem radioterapii obejmującej serce należy ocenić ryzyko sercowo-naczyniowe, a u pacjentów z rozpoznaną wcześniej CVD powinno się rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego.
9. Osoby po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych stanowią populację o wysokim przyszłym ryzyku sercowo-naczyniowym. U wszystkich pacjentów kwalifikowanych do takiego leczenia należy wykonać badanie echokardiograficzne. Zaleca się również, aby wyjściowo i w dalszej obserwacji (po 3 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku) przeprowadzać ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego, z pomiarem ciśnienia tętniczego, oceną profilu lipidowego i stężenia HbA_1c oraz wykonaniem EKG.
10. Zalecenia dotyczące pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK – anaplastic lymphoma kinase) i inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR – epidermal growth factor receptor) różnią się w zależności od stosowanego leku:
    • w przypadku ozymertynibu należy wykonać wyjściowe badanie echokardiograficzne, a w czasie leczenia rozważyć badania kontrolne co 3 miesiące
    • w przypadku kryzotynibu oraz lorlatynibu zaleca się ambulatoryjną kontrolę ciśnienia tętniczego i kontrolę profilu lipidowego co 3-6 miesięcy.

Diagnostyka i postępowanie w przypadku wystąpienia kardiotoksyczności leczenia onkologicznego

Niewydolność serca

W wytycznych wielokrotnie podkreślono rolę wielodyscyplinarnych zespołów z udziałem onkologa i kardiologa przy podejmowaniu decyzji w trudnych, nieoczywistych sytuacjach klinicznych. Taka zespołowa ocena bywa konieczna w przypadku wystąpienia dysfunkcji LV, co może grozić wstrzymaniem leczenia przeciwnowotworowego.

Niewydolność serca i dysfunkcja skurczowa LV w wyniku leczenia onkologicznego historycznie zostały najlepiej przebadane wśród pacjentów leczonych doksorubicyną lub innymi antracyklinami. W tym wypadku postępowanie zależy od stopnia dysfunkcji LV (ocenianej głównie na podstawie LVEF) oraz występowania objawów klinicznych.

Jedną z zalet omawianych wytycznych jest sformułowanie definicji dysfunkcji serca związanej z leczeniem onkologicznym (CTRCD – cancer therapy-related cardiac dysfunction) – objawowej (czyli niewydolności serca) oraz bezobjawowej, z ich podziałem na postać bardzo ciężką, ciężką, umiarkowaną i łagodną.

Farmakoterapia u pacjentów z niewydolnością serca lub dysfunkcją skurczową LV powinna opierać się na wytycznych ESC poświęconych temu zagadnieniu. Wśród zalecanych wymieniono leki z następujących grup: inhibitory konwertazy angiotensyny/sartany/antagoniści receptora angiotensyny II i inhibitory neprylizyny, β-adrenolityki, flozyny oraz antagoniści receptora mineralokortykoidowego. Co istotne, w wytycznych wskazuje się na możliwość włączenia kardioprotekcji (inhibitor konwertazy angiotensyny/sartan oraz β-adrenolityk) już w przypadku wystąpienia łagodnej, bezobjawowej dysfunkcji LV, jeżeli stwierdza się podwyższone stężenie peptydów natriuretycznych (klasa zaleceń IIb). Wytyczne określają sytuacje wymagające przerwania leczenia antracyklinami i wskazują optymalny moment powrotu do ich stosowania. Podobnie szczegółowo omówiono zagadnienie dysfunkcji skurczowej LV w wyniku stosowania terapii anty-HER2. W tym wypadku postępowanie również zależy od stopnia uszkodzenia LV oraz obrazu klinicznego (występowania objawów niewydolności serca).