Wprowadzenie

Szacuje się, że u ok. 15% chorych nadciśnienie tętnicze jest oporne na farmakoterapię. Poznanie złożonej patofizjologii nadciśnienia tętniczego umożliwiło poszukiwanie nowych metod leczenia. Jednym z jej ogniw jest współczulny układ nerwowy, którego włókna unerwiają wiele narządów wewnętrznych. Nerki zaopatrywane są przez dwa rodzaje włókien sympatykomimetycznych – włókna eferentne, biegnące z ośrodkowego układu nerwowego do nerek, oraz aferentne, biorące swój początek w nerkach i przewodzące impulsy w odwrotnym kierunku. Oba rodzaje włókien biegną wzdłuż tętnic nerkowych wewnątrz przydanki i ich zakończenia wnikają w elementy strukturalne nerki. Stymulacja eferentnych włókien układu współczulnego zwiększa aktywność układu renina-angiotensyna, powoduje redystrybucję przepływu krwi w nerkach i zwiększa wchłanianie sodu. Bardziej intensywna stymulacja prowadzi również do zmniejszenia filtracji kłębuszkowej i przepływu krwi przez nerki. Zakończenia aferentnych włókien współczulnych przesyłają informację z receptorów znajdujących się w naczyniach, komórkach kanalików nerkowych i śródmiąższu nerek do ośrodkowego układu nerwowego.

Dowodem potwierdzającym hipotezę udziału nerek w patofizjologii nadciśnienia tętniczego jest wykrycie u osób z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym zwiększonego wydzielania do krwioobiegu przez nerki noradrenaliny (tzw. spillover) oraz zwiększona aktywność współczulnych mięśniowych włókien nerwowych, mierzona za pomocą mikroneurografii. Zwiększoną aktywację układu sympatycznego obserwowano również u pacjentów ze schyłkową przewlekłą chorobą nerek, a progresję choroby spowalniało stosowanie ośrodkowo działającego czynnika sympatykolitycznego – moksonidyny.

Denerwacja nerek

Rycina 1. Cewnik do denerwacji Symplicity i automatyczny generator energii.

Pierwsze próby leczenia nadciśnienia tętniczego przez chirurgiczną modyfikację układu współczulnego (splanchnicektomia lub chirurgiczna sympatektomia) sięgają lat 30. ubiegłego wieku, na długo przed wprowadzeniem leków hipotensyjnych. Liczne badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych wykazały, że obustronna denerwacja nerek, czyli uszkodzenie nerkowych włókien współczulnych może złagodzić przebieg nadciśnienia tętniczego lub zapobiec jego wystąpieniu. Wspomniane badania dały podstawy do zastosowania metody denerwacji u ludzi, głównie przez wykonywanie piersiowo-lędźwiowej tylnej sympatektomii lub chirurgicznej nefrektomii. Zabiegi te wiązały się jednak z dużą śmiertelnością okołooperacyjną i dużym ryzykiem powikłań, takich jak hipotonia ortostatyczna, dysfunkcja pęcherza, zaburzenia erekcji i ejakulacji, anhydroza, zaburzenia jelitowe, tachykardia, uszkodzenie przewodu piersiowego wewnętrznego. Poszukiwano zatem metody mało inwazyjnej, której działanie byłoby ograniczone do uszkodzenia włókien współczulnych, eferentnych i aferentnych, przebiegających w ścianie tętnic nerkowych. Rezultatem prac było opracowanie cewnika zakończonego pojedynczą elektrodą (ryc. 1) i zastosowanie denerwacji metodą przezskórną. Badania na zwierzętach potwierdziły bezpieczeństwo metody – zabieg denerwacji nie wiązał się z naruszeniem struktury naczynia, gojenie się miejsc poddanych działaniu energii obserwowano u większości zwierząt w okresie do 30 dni po zabiegu, zaś po 6 miesiącach nie stwierdzono tworzenia się blaszek miażdżycowych w miejscu emisji energii.

Opis zabiegu

Zabieg wykonywany jest z dostępu przez tętnicę udową w znieczuleniu miejscowym. W czasie zabiegu cewnik podłączony jest do generatora energii o częstotliwości radiowej i w ten sposób energia o mocy 5-8 W zostaje wyemitowana w ścianę tętnicy nerkowej (punktowe aplikacje), doprowadzając do wzrostu temperatury (do ok. 60°C) i uszkodzenia znajdujących się w przydance eferentnych i aferentnych włókien nerwowych. Cewnik początkowo umieszczany jest w dystalnej części pnia tętnicy nerkowej (tuż przed jego rozwidleniem), gdzie wykonuje się pierwszą aplikację, a następnie w trakcie kolejnych aplikacji wycofywany co ok. 5 mm i rotowany o 90 stopni tak, aby dokonać aplikacji obejmujących cały obwód tętnicy (ryc. 1). Denerwacja nerek jest zabiegiem stosunkowo bolesnym – przed zabiegiem zalecane jest podanie midazolamu, a w trakcie procedury stosowane są narkotyczne leki przeciwbólowe. Denerwacja przeprowadzana jest w obu tętnicach nerkowych w czasie jednego zabiegu – średnio wykonuje się 4-6 aplikacji w każdej tętnicy (w zależności od długości pnia tętnicy). Zabieg trwa ok. 45 minut i następnego dnia po zabiegu pacjent może zostać wypisany do domu.

Wskazania i przeciwwskazania

Wskazaniem do zabiegu jest oporne nadciśnienie tętnicze definiowane w badaniach klinicznych dotyczących denerwacji nerek jako ciśnienie skurczowe w pomiarach gabinetowych przekraczające 160 mm Hg mimo stosowania 3 leków hipotensyjnych w optymalnych dawkach, w tym diuretyku. W prawidłowej kwalifikacji do zabiegu ważne jest potwierdzenie oporności nadciśnienia tętniczego (czyli wykluczenie tzw. nadciśnienia białego fartucha w całodobowym ambulatoryjnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego), oraz wykluczenie wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego, takich jak zwężenie tętnicy nerkowej, guz chromochłonny nadnercza, pierwotny hiperaldosteronizm, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, zespół obturacyjnego bezdechu sennego, koarktacja aorty. Równie istotne jest potwierdzenie prawidłowego systematycznego przyjmowania leków hipotensyjnych. Przeciwwskazaniami do zabiegu denerwacji nerek są:

• wiek poniżej 18 lat,
• obecność wtórnych przyczyn nadciśnienia tętniczego,
• przewlekła choroba nerek definiowana jako GFR <45 ml/min (brakuje danych na temat bezpieczeństwa procedury w tej grupie pacjentów),
• cukrzyca typu 1 (brakuje danych na temat bezpieczeństwa procedury),
• ciąża (z uwagi na konieczność użycia promieniowania rentgenowskiego),
• istotne nieprawidłowości budowy tętnicy nerkowej, takie jak: istotne zwężenie tętnicy, tętniak ściany tętnicy, średnica tętnicy <4 mm, bardzo kręty przebieg pnia tętnicy nerkowej uniemożliwiający wprowadzenie cewnika,
• przebyty zabieg angioplastyki lub implantacji stentu do tętnicy nerkowej.

Wyniki leczenia

Dotychczas opublikowano wyniki dwóch badań z zastosowaniem denerwacji nerek w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego. Pierwsze badanie z udziałem ludzi, w którym uczestniczyło 45 osób rozszerzono do 153 chorych i oznaczono akronimem Symplicity HTN-1. Drugie badanie, Symplicity HTN-2, było randomizowaną próbą kliniczną z grupą kontrolną.

Rycina 2. Wyniki badania Symplicity HTN-1 – na podstawie danych przedstawionych w trakcie kongresu ACC 2012 (dzięki uprzejmości dr. P. Sobotki).

W badaniu Symplicity HTN-1 zaobserwowano istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze (dane przedstawione podczas kongresu ACC 2012) uległy obniżeniu o 21/10, 22/10, 26/13 i 33/15 mm Hg po odpowiednio 3, 6, 12 i 24 miesiącach (ryc. 2). W pilotażowej grupie 10 chorych stwierdzono 47% zmniejszenie wydzielania noradrenaliny (spillover), które było bezpośrednim dowodem zahamowania aktywności układu współczulnego. Wpływ zabiegu denerwacji na ciśnienie tętnicze utrzymywał się również po 30 i 36 miesiącach od zabiegu, choć obserwacje te dotyczą nielicznych podgrup pacjentów (24 chorych). Dane te są bardzo istotne w aspekcie ewentualnej regeneracji włókien nerwowych, czyli tzw. renerwacji. W badaniach pacjentów po transplantacji nerki potwierdzono, że renerwacja przeciętych nerwów nerkowych może rozpocząć się w okresie ok. 8 miesięcy po operacji. Wykazano jednak, że renerwacja jest procesem czysto anatomicznym (czyli polega na przywróceniu integralności włókien), a nie czynnościowym (powstałe aksony nie funkcjonowały prawidłowo). Innym dowodem wskazującym na zahamowanie prawidłowej regeneracji włókien aferentnych układu współczulnego jest niewystępowanie dolegliwości bólowych u pacjentów po transplantacji serca.

W randomizowanym badaniu klinicznym Symplicity HTN-2, do którego włączono łącznie 106 pacjentów w wieku 48±12 lat losowo przydzielonych do zabiegu denerwacji (52 chorych) lub grupy kontrolnej (54 chorych), średnie ciśnienie tętnicze wyniosło 178/98 mm Hg mimo leczenia przeciętnie 5,3 lekami hipotensyjnymi, a ponad 70% chorych przyjmowało leki hipotensyjne dłużej niż 5 lat. Dane z 6-miesięcznej obserwacji uzyskano odpowiednio u 49 pacjentów z grupy badanej i 51 pacjentów z grupy kontrolnej. Odnotowano istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego w każdym punkcie czasowym obserwacji, w tym spadek RR o 32/12 mm Hg po 6 miesiącach po zabiegu denerwacji. W grupie kontrolnej ciśnienie tętnicze nie uległo zmianie. Aż u 84% pacjentów poddanych denerwacji odnotowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego o co najmniej 10 mm Hg. Tylko u 10% pacjentów nie obserwowano poprawy ciśnienia tętniczego, a u 18% chorych skurczowe ciśnienie tętnicze przekraczało 160 mm Hg po 6 miesiącach od zabiegu.

Bezpieczeństwo zabiegu

Najczęstszymi bezpośrednimi powikłaniami, jakie mogą wystąpić są typowe powikłania miejscowe związane z wykonywaniem procedury przezskórnej, tj. krwiak w miejscu nakłucia tętnicy udowej, rzadziej tętniak rzekomy tętnicy udowej lub przetoka tętniczo-żylna. Częstość ich występowania w obu badaniach klinicznych oceniono na 2%. W trakcie zabiegu może dojść do wystąpienia odruchowej bradykardii (odnotowano ją w 10,7% przypadków) lub hipotonii, odpowiadających na podanie atropiny i płynów dożylnych. Opisywano również skurcz tętnicy lub zwężenie światła spowodowane obrzękiem ściany naczynia w miejscu aplikacji. Skurcz tętnicy zwykle ustępuje po podaniu dotętniczym nitrogliceryny, zwężenie spowodowane śródściennym obrzękiem nie ma zazwyczaj znaczenia hemodynamicznego i ustępuje w ciągu kilku dni. Należy podkreślić, że nie obserwowano hipotonii ortostatycznej ani zaburzeń elektrolitowych w ciągu 6 miesięcy po zabiegu. U dwóch pacjentów stwierdzono progresję zmian miażdżycowych w tętnicach nerkowych – jeden pacjent wymagał implantacji stentu z powodu istotnego zwężenia. Według badaczy, zmiany te nie miały związku z wykonanym zabiegiem, ponieważ występowały w miejscach niepoddanych aplikacji energii.

Inne urządzenia do denerwacji

Rycina 3. Cewniki do denerwacji: EnligHTN [A] i One-Shot system [B].

Warto również wspomnieć o dwóch nowych cewnikach do przezskórnej denerwacji nerek zaprezentowanych na zjeździe Euro-PCR w Paryżu w maju 2012 r. Pierwszy zbudowany jest z czterech elektrod z punktami emisji energii oddalonymi od siebie o 5 mm i zrotowanymi względem siebie o 90% (ryc. 3A). Po umieszczeniu i rozłożeniu cewnika wewnątrz tętnicy nerkowej proksymalnie do bifurkacji, wykonywane są kolejno cztery 90-sekundowe aplikacje energii (bez zmiany położenia cewnika), w czasie których uzyskuje się temperaturę 75°C . W pierwszym badaniu z udziałem ludzi uczestniczyło 45 osób z opornym nadciśnieniem tętniczym. Miesiąc po zabiegu odnotowano spadek ciśnienia tętniczego o 28/10 mm Hg, a u 78% chorych skurczowe ciśnienie tętnicze zmniejszyło się o co najmniej 10 mm Hg. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z emisją energii pod postacią dyssekcji ściany tętnicy lub zaburzeń przepływu, a jedynie przejściową bradykardię i powikłania miejscowe (krwiak w pachwinie).