β-adrenolityki

Leki z tej grupy należy stosować u wszystkich chorych ze zmniejszoną LVEF (≤40%, I/A). Ich wdrożenie zaleca się także u pacjentów bez objawów po zawale mięśnia sercowego ze skurczową niewydolnością lewej komory (I/B). Leczenie za pomocą β-adrenolityków zmniejsza częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, poprawia stan kliniczny pacjentów (klasa NYHA) i hamuje progresję choroby (I/A). Spośród leków tej grupy w niewydolności serca zaleca się stosowanie bisoprololu, karwedylolu, długodziałającego bursztynianu metoprololu i nebiwololu (I/A).²β-adrenolityki zmniejszają ryzyko śmiertelności całkowitej, nagłych zgonów i zgonów z powodu niewydolności serca. Wykazują szerokie działanie przeciwarytmiczne, poprawiają hemodynamikę i koordynację skurczu komór, hamują przebudowę lewej komory i w efekcie zwiększają LVEF. W dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych z randomizacją potwierdzono skuteczność obecnie stosowanych β-adrenolityków: bursztynianu metoprololu (MERIT-HF – Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure),¹² bisoprololu (CIBIS II – Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II)¹³ oraz karwedylolu (COPERNICUS [Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival], COMET [Carvedilol or Metoprolol European Trial] i CAPRICORN [Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction] – chorzy po zawale mięśnia sercowego).^14-16 W Europie dopuszczony jest także do stosowania β-adrenolityk nowej generacji – nebiwolol (badanie SENIORS [Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation In Seniors with Heart Failure] z udziałem pacjentów z niewydolnością serca w podeszłym wieku).¹⁷ W USA ze względu na niedostateczną siłę dowodów klinicznych nie zaakceptowano go jednak do leczenia niewydolności serca. Być może w przyszłości jego ocena się zmieni.

Lekiem o największym potencjale, jeśli chodzi o poprawę czynności lewej komory i hamowanie jej przebudowy oraz poprawę rokowania, jest karwedylol. Każdy pacjent z LVEF ≤35% powinien stosować karwedylol w maksymalnej tolerowanej dawce ze względu na różnorodne, szerokie działania tego leku: blokowanie receptorów β-1 i β-2 oraz α-1, co dodatkowo redukuje obciążenie następcze i poprawia czynność nerek, a także działanie plejotropowe. Skuteczność karwedylolu w leczeniu niewydolności serca potwierdzono w największej liczbie badań, wykazując, że jego stosowanie przyczyniło się do redukcji zdarzeń stanowiących punkty oceny końcowej oraz śmiertelności ogólnej. Terapia za jego pomocą była także korzystna u chorych w IV klasie NYHA. Niedogodnością jest konieczność podawania tego leku dwa razy na dobę (w Polsce nie ma postaci o przedłużonym działaniu) i niedostateczna redukcja częstotliwości rytmu nawet przy stosowaniu leku w dawkach 2 × 25 mg czy 2 × 50 mg u osób z masą ciała >70 kg. Przy nieskutecznej redukcji częstotliwości rytmu należy rozważyć włączenie iwabradyny, leku blokującego kanał If w węźle zatokowym (IIa/B). Może on stanowić też alternatywę dla β-adrenolityku w przypadku naprawdę istotnych przeciwwskazań (IIb/C). W badaniu SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) dodatkowe zastosowanie iwabradyny w dawce 2 × 5-7,5 mg/24 h spowodowało redukcję zdarzeń składających się na złożony punkt oceny końcowej o 18% (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca), aczkolwiek tylko 26% chorych otrzymywało pełną dawkę β-adrenolityku.¹⁸ Obrazuje to rzeczywiste, praktyczne warunki leczenia niewydolności serca, kiedy pojęcie tak zwanej optymalnej terapii (optimal therapy) jest często dyskusyjne. Kontrowersyjnym postępowaniem – ale skutecznym, biorąc pod uwagę maksymalizację celów leczenia – może być dodanie do karwedylolu drugiego β-adrenolityku silniej modyfikującego przewodzenie (bisoprololu lub bursztynianu metoprololu) w celu uzyskania zwolnienia częstotliwości rytmu serca. U chorych, u których ciśnienie tętnicze jest zwiększone, odpowiedniejszy będzie bisoprolol ze względu na większą skuteczność hipotensyjną, zaś u pacjentów z niskim ciśnieniem – bursztynian metoprololu. Szczegóły specyfiki zalecanych β-adrenolityków, dawki oraz ich równoważniki przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Wyznacznikami prowadzonego leczenia jest stabilizacja ciśnienia tętniczego i uzyskanie pożądanej częstotliwości rytmu serca (<70/min). Należy podkreślić, że przeciwwskazania do stosowania β-adrenolityków mają charakter względny i często się zmieniają w przypadku zmiany dawki czy rodzaju leku z tej grupy.

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA)

Bardzo ciekawą klasą leków, o niedocenionym jeszcze w pełni potencjale, są antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA – mineralocorticoid receptor antagonists) dla aldosteronu. Podstawą stosowania ich u chorych z niewydolnością serca stały się m.in. bardzo korzystne wyniki badania prowadzonego nad spironolaktonem (RALES – Randomized Aldactone Evaluation Study) z udziałem chorych z niewydolnością serca w klasie III NYHA i LVEF ≤35%. Stwierdzono w nim 30% redukcję śmiertelności oraz 35% redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca.¹⁹ W badaniu selektywnego antagonisty receptora mineralokortykoidowego – eplerenonu (EPHESUS – Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Trial), stosowanego u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego powikłanym dysfunkcją lewej komory (EF ≤40%), wykazano 15% redukcję ryzyka zgonu.²⁰ Ostatecznie zasadność stosowania antagonistów receptora mineralokortykoidowego już we wczesnych etapach niewydolności serca potwierdziły wyniki badania EMPHASIS z udziałem chorych w klasie II NYHA i EF ≤30-35%. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu istotnej redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej (27%), ogólnej (24%) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (42%).²¹ Stosowanie antagonistów receptora mineralokortykoidowego zaleca się u wszystkich chorych z niewydolnością serca, w klasie II-IV NYHA, z LVEF ≤35%, leczonych już inhibitorami ACE (alternatywnie sartanami) i β-adrenolitykami w celu redukcji ryzyka zgonu oraz hospitalizacji w przebiegu niewydolności serca. Pacjenci leczeni antagonistami receptora mineralokortykoidowego odnoszą szczególne korzyści z jednoczesnej terapii β-adrenolitykami. Stosując leki z tej grupy, należy pamiętać o możliwości wystąpienia hiperkaliemii i zaostrzenia niewydolności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. W przypadku leczenia spironolaktonem, nieselektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, może wystąpić ginekomastia i bóle sutków (do 10% leczonych z powodu nieselektywnego wiązania z receptorami dla androgenów i progesteronu), aczkolwiek objawy te występują też w pojedynczych przypadkach podczas leczenia eplerenonem. Po odstawieniu leków sytuacja w tym zakresie się normalizuje. Ograniczeniem dla szerszego stosowania eplereononu są obecnie wysokie koszty i niska dostępność leku. Trzeba też wspomnieć o doniesieniach, że leczenie pacjentów z niewydolnością serca nieselektywnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego, spironolaktonem, może być skuteczniejsze od stosowania eplerenonu właśnie z powodu szerszej blokady hormonalnej.^22,23

Nie zaleca się obecnie stosowania terapii za pomocą leków z trzech grup podawanych jednocześnie: antagonistów receptora mineralokortykoidowego, inhibitorów ACE i sartanów. W przypadku szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) ≥50 ml/min/1,73 m² można zastosować spironolakton lub eplerenon w dawce 25 mg/24 h i po 4 tygodniach zwiększyć ją do 50 mg/24 h, jeżeli stężenie potasu nie przekracza 5,0 mEq/l. Jeżeli eGFR wynosi 30-49 ml/min/1,73 m², należy zacząć od dawki 25 mg lub 12,5 mg/24 h i wtedy po 4 tygodniach zwiększyć ją do 25 mg/24 h, gdy stężenie potasu nie przekracza 5,0 mEq/l. Zalecane jest okresowe monitorowanie parametrów nerkowych i elektrolitów. Rekomendowane dawki antagonistów receptora mineralokortykoidowego przedstawiono w tabeli 1. Podstawowym warunkiem maksymalizacji korzyści klinicznych leczenia z zastosowaniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego jest wczesna identyfikacja możliwych działań niepożądanych.

Leki moczopędne

Leki moczopędne stosuje się w celu kontroli objawów niewydolności serca (obrzęki obwodowe, zastój w krążeniu płucnym, podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych), niezależnie od wielkości LVEF. Dodatkowo należy je wdrożyć u chorych leczonych inhibitorami ACE, β-adrenolitykami i antagonistami receptora mineralokortykoidowego. Co prawda nie ma danych z badań przeprowadzonych z randomizacją, jednak wyniki metaanaliz i codzienna praktyka wskazują, że leki moczopędne odgrywają kluczową rolę w codziennej terapii chorych z niewydolnością serca, a stosowane prawidłowo zapobiegają zaostrzeniom tej choroby i tym samym zmniejszają ryzyko hospitalizacji. U pacjentów z niewydolnością serca preferuje się stosowanie diuretyków pętlowych, które przy silniejszym efekcie odwadniającym mają nieco mniejsze działanie hipotensyjne w porównaniu z tiazydami. Leczenie należy zacząć od wdrożenia furosemidu w dawce 20-40 mg/24 h. W razie nieskuteczności tej terapii należy rozważyć podawanie leku dwa razy dziennie po 40 mg i dalsze zwiększanie dawki do maksimum 240 mg na dobę, dołączenie innych leków moczopędnych lub zmianę leku na torasemid. Możliwe jest też łączenie furosemidu i torasemidu. W przypadku opornych na leczenie obrzęków wykorzystuje się działanie synergistyczne różnych grup leków moczopędnych: diuretyków pętlowych, tiazydów i antagonistów receptora mineralokortykoidowego, trzeba jednak uważać na utratę potasu i sodu (tiazydy). Szczególnie skuteczne działanie przeciwobrzękowe wykazuje chlorotalidon (dawki: 25-50 mg/24 h). Należy pamiętać o kontroli stężenia potasu, kreatyniny, mocznika oraz wprowadzeniu restrykcji płynów w przypadku zagrażającej hiponatremii. Ważna jest edukacja chorego w zakresie doboru dawki leku moczopędnego w zależności od nasilenia objawów oraz kontroli masy ciała wskazującej pośrednio na poziom nawodnienia pacjenta i ryzyko zaostrzenia niewydolności serca. Zalecane dawki leków moczopędnych przedstawiono w tabeli 1. W przypadku współistniejącej niewydolności nerek może okazać się konieczne ich zwiększenie.²

Sartany

Wyniki takich badań, jak: Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial; walsartan) i CHARM-Added (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity – Added; kandesartan), pokazały, że stosowanie sartanów w skojarzeniu z inhibitorami ACE spowodowało odpowiednio: redukcję złożonego punktu końcowego (zgon, zatrzymanie krążenia z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca i potrzeba stosowania dożylnych leków o dodatnim działaniu inotropowym lub rozszerzającym naczynia krwionośne przez ≥4 h bez hospitalizacji) i redukcję hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu CHARM-Added stwierdzono ponadto redukcję śmiertelności sercowo-naczyniowej o 16%.^24,25 Wykazano poprawę jakości życia pacjentów i zmniejszenie objawów niewydolności serca. Z drugiej strony w analizach post-hoc stwierdzono niekorzystne efekty terapii skojarzonej sartanem i inhibitorem ACE. Obecnie znaczenie sartanów się zmniejszyło ze względu na wysoką skuteczność antagonistów receptora mineralokortykoidowego (m.in. redukcja śmiertelności ogólnej) udowodnioną w badaniach RALES i EMPHASIS. W badaniach CHARM-Alternative i Val-HeFT wykazano korzyści u chorych nieleczonych inhibitorami ACE, odpowiednio zmniejszenie względnego ryzyka hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z powodu niewydolności serca (>20%) oraz w analizie podgrup badania Val-HeFT: redukcję śmiertelności i redukcję ryzyka złożonego punktu końcowego (zgon, zatrzymanie krążenia z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca i potrzeba stosowania dożylnych leków o dodatnim działaniu inotropowym lub rozszerzającym naczynia krwionośne przez ≥4 h bez hospitalizacji) u chorych nieleczonych inhibitorem ACE lub β-adrenolitykiem.^24-26 Wyniki innych badań z udziałem chorych z uszkodzeniem lewej komory po zawale mięśnia sercowego – VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) i OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) – potwierdziły zbliżoną do kaptoprylu skuteczność walsartanu i losartanu (badanie typu non-inferiority – równoważności terapii).^27,28 Nie potwierdzono jednak tego jednoznacznie w badniu ELITE II.²⁹ U pacjentów z zachowaną funkcją skurczową lewej komory stosowanie sartanów może zmniejszać częstość hospitalizacji. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami ESC leki te stanowią alternatywę dla chorych nietolerujących inhibitorów ACE (kaszel), z LVEF ≤40%, ale leczonych β-adrenolitykiem i antagonistą receptora mineralokortykoidowego, w prewencji śmiertelności sercowo-naczyniowej i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (klasa 1/A). Można je też stosować u chorych z objawami, z LVEF ≤40%, leczonych inhibitorami ACE i β-adrenolitykami, ale nietolerujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (klasa I/A). Optymalne dawki zalecanych sartanów przedstawiono w tabeli 1. Praktyczne leczenie jest zbliżone do podawania inhibitorów ACE. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i sartanów warto jeden z leków podać rano, a drugi w godzinach popołudniowych, zaczynając od małych dawek i kontrolując elektrolity oraz parametry nerkowe, jednak taka sytuacja wymaga dużej ostrożności i rozwagi. Na podstawie wyników dotychczasowych badań i praktyki klinicznej to inhibitory ACE pozostają lekami I rzutu.

Glikozydy naparstnicy

Glikozydy naparstnicy obecnie mają ograniczone znaczenie w leczeniu niewydolności serca (badania PROVED [Prospective Randomized study Of Ventricular failure and the Efficacy of Digoxin], RADIANCE [Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme], DIG [Digitalis Investigation Group]). Należy je stosować u chorych z objawami niewydolności serca otrzymujących optymalne leczenie. W terapii przewlekłej zaleca się stosowanie niższych dawek (0,1 mg/24 h), co powoduje, że stężenie leku w surowicy wynosi 0,5-0,8 ng/ml. Według zaleceń ESC/HFA można rozważyć zastosowanie glikozydów naparstnicy u chorych z objawową niewydolnością serca, z rytmem zatokowym i dysfunkcją skurczową lewej komory (LVEF ≤45%), mimo stosowanego leczenia β-adrenolitykiem, inhibitorem ACE (alternatywnie sartanem) i antagonistą receptora mineralokortykoidowego, w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji (klasa IIb/B) oraz u chorych w przypadku nietolerancji β-adrenolityku (klasa IIb/B). Należy pamiętać o korzystnym działaniu β-adrenolityku w skojarzeniu z digoksyną u chorych z migotaniem przedsionków stosowanych w celu kontroli częstotliwości rytmu komór.²