Streszczenie

W dniu 19 kwietnia 2012 r. ukazało się zaktualizowane stanowisko ekspertów American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) dotyczące leczenia cukrzycy typu 2. Potrzeba opracowania nowego konsensusu wynikła z faktu, że w ciągu 3 lat, które minęły od wydania poprzednich zaleceń,¹ pojawiły się nowe doniesienia dotyczące korzyści i ryzyka wynikających ze ścisłej kontroli glikemii oraz publikacje podnoszące kwestie skuteczności i bezpieczeństwa nowych klas leków przeciwcukrzycowych.

Intencją twórców było umocnienie wśród lekarzy świadomości zmiennej i progresywnej natury cukrzycy typu 2, różnic pomiędzy poszczególnymi lekami, czynników związanych z chorobą koniecznych do uwzględnienia podczas podejmowania decyzji terapeutycznych oraz ograniczeń wynikających z wieku pacjenta i chorób współistniejących.

Autorzy wytycznych, pisząc o indywidualizacji leczenia, zwrócili uwagę, że medycyna oparta na dowodach bazuje na wynikach badań klinicznych obejmujących wysoce wyselekcjonowaną grupę pacjentów leczonych przy użyciu ograniczonej strategii terapeutycznej, nieobejmującej wszystkich dostępnych możliwości terapeutycznych. Rezultatem tych badań są uśrednione wyniki, które nie rozstrzygają ważnej kwestii: kto odpowiada na jakie leczenie i dlaczego? Autorzy zalecają podejście zorientowane na pacjenta, przez co rozumieją prowadzenie terapii z poszanowaniem jego oczekiwań, potrzeb i systemu wartości. Takie postępowanie skutkuje lepszym przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych.

Odnosząc się do zależności pomiędzy kontrolą cukrzycy a występowaniem powikłań, podkreślono, że kontrola glikemii nadal pozostaje istotnym celem leczenia cukrzycy z uwagi na to, że wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka mikroangiopatii i zawału niezakończonego zgonem, nie zauważono jednak jej znamiennego wpływu na częstość udaru mózgu i śmiertelność ze wszystkich przyczyn. Autorzy podkreślili, że cukrzyca typu 2 może mieć różnorodną patogenezę i manifestację kliniczną, które determinują wybór optymalnej strategii leczenia.

Jako cel terapeutyczny autorzy proponują wartość HbA_1c <7%, co odpowiada średniej glikemii ~150-160 mg/dl, którą można osiągnąć, utrzymując glikemię na czczo i przed posiłkami <130 mg/dl, zaś po posiłkach <180 mg/dl. Bardziej rygorystyczne cele (poziom HbA_1c 6,0-6,5%) można rozważać w wybranych grupach pacjentów, u których choroba trwa krótko, oczekiwany czas przeżycia jest długi i nie występują istotne choroby sercowo-naczyniowe, o ile nie wiąże się to ze wzrostem częstości poważnych epizodów hipoglikemii lub też innych działań niepożądanych. Mniej rygorystyczne cele (poziom HbA_1c 7,5-8% lub nawet nieco wyższy) mogą być właściwe u pacjentów z ciężkimi niedocukrzeniami w wywiadzie, krótkim oczekiwanym czasem przeżycia, zaawansowanymi powikłaniami, licznymi chorobami współistniejącymi oraz u tych pacjentów, u których cele terapeutyczne nie są osiągane pomimo intensywnej samokontroli, edukacji i reedukacji, a także podawania skutecznych dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny.

Wśród opcji terapeutycznych możliwych do zastosowania w pierwszym rzędzie wymieniana jest interwencja behawioralna. Aktywność fizyczna i sposób odżywiania są kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. Edukacja w tym zakresie powinna odbywać się w chwili rozpoznania choroby oraz, cyklicznie, w późniejszym okresie. Ważna jest indywidualizacja zaleceń dietetycznych w zależności od osobistych preferencji pacjenta i uwarunkowań kulturowych. Należy zalecać pacjentom wysiłek fizyczny aerobowy, oporowy lub mieszany podejmowany przez przynajmniej 150 minut tygodniowo. U osób starszych, z ograniczonymi możliwościami poruszania się, każdy wzrost aktywności fizycznej przynosi korzyść. U silnie zmotywowanych pacjentów, gdy poziom HbA_1c w chwili rozpoznania jest bliski wartości docelowych (np. <7,5%), można przed wdrożeniem farmakoterapii przez okres od 3 do 6 miesięcy stosować terapię behawioralną.

Lekiem doustnym, od którego należy rozpoczynać terapię cukrzycy typu 2, pozostaje metformina, o ile nie ma przeciwwskazań do jej stosowania i jest dobrze tolerowana. Ze względu na częste objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego leczenie należy zaczynać od małych dawek (2 × 500 mg) i stopniowo zwiększać je aż do uzyskania dawki terapeutycznej. Gdy nie można zastosować metforminy, należy podać inny lek, zazwyczaj pochodną sulfonylomocznika (ewentualnie lek z grupy meglitynidów), pioglitazon lub inhibitor DPP-4. Gdy pożądana jest redukcja masy ciała, można zastosować agonistę receptora dla GLP-1. Można też podać inhibitor α-glukozydazy, jednak jego skuteczność hipoglikemizująca jest niewielka. Pacjenci z wysoką wyjściową wartością HbA_1c (≥9%) mają małą szansę osiągnięcia celu terapeutycznego w monoterapii. W tych okolicznościach uzasadnione jest rozpoczęcie leczenia od dwóch leków nieinsulinowych lub insuliny. Przy występowaniu objawów klinicznych lub znacznej hiperglikemii (>300-350 mg/dl lub HbA_1c ≥10,0-12,0%) należy wdrożyć insulinoterapię. Leczenie takie jest obligatoryjne, gdy występują objawy katabolizmu lub ketonuria (odzwierciedlająca głęboki deficyt insuliny). Po ustąpieniu objawów, przełamaniu glukotoksyczności i ustabilizowaniu stanu metabolicznego możliwe jest częściowe lub całkowite odstawienie insuliny i przejście na leki nieinsulinowe, zazwyczaj w modelu skojarzonym.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy nie uda się osiągnąć zakładanych celów terapeutycznych, kolejne kroki terapii powinny być indywidualizowane. Intensyfikując leczenie, należy brać pod uwagę skuteczność leku, ryzyko hipoglikemii, wpływ na masę ciała, działania niepożądane i cenę. Główne klasy leków, które mogą być dodane do metforminy przy przechodzeniu od monoterapii do terapii dwulekowej, to: pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynediony, inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1 i insulina (podawana zazwyczaj w jednym wstrzyknięciu na noc). Te same klasy leków należy brać pod uwagę przy dalszej intensyfikacji terapii do modelu trójlekowego. Należy pamiętać, aby stosowane leki miały różne mechanizmy działania. Przy nieskuteczności takiego modelu leczenia należy przejść do bardziej złożonych algorytmów insulinoterapii, zazwyczaj w połączeniu z jednym lub dwoma lekami nieinsulinowymi. Intensyfikacja leczenia insuliną polega bądź na dodaniu do insuliny bazowej szybkodziałającej insuliny przed głównym posiłkiem, bądź na zastosowaniu mieszanek insulinowych 2 razy dziennie (mniej elastyczny model). Gdy leczenie dwoma wstrzyknięciami insuliny jest nieskuteczne, należy zastosować model wielokrotnych wstrzyknięć (≥2 na dobę) metodą bolus/baza. Należy pamiętać, że wszystkie preparaty insuliny obniżają HbA_1c, powodują przyrost masy ciała i zwiększają ryzyko hipoglikemii. Przy wyższych dawkach redukcja HbA_1c jest większa, ale też zwiększa się prawdopodobieństwo działań niepożądanych. Długodziałające analogi redukują ryzyko nocnych hipoglikemii, a szybkodziałające ograniczają przyrost glikemii poposiłkowej, ale nie wiąże się to ze znamienną redukcją HbA_1c.

Na zakończenie autorzy rozważają wpływ różnych czynników na formułowanie celów terapeutycznych i dobór leków. Ważną wskazówką jest, aby u osób >65.-70. r.ż., często obciążonych chorobami na tle miażdżycy, z gorszą funkcją nerek i zwiększonym ryzykiem złamań, preferować strategię minimalizującą ryzyko hipoglikemii z docelową wartością HbA_1c <7,5-8%, dopuszczając wzrost tej wartości wraz z wiekiem. Innymi czynnikami warunkującymi dobór leków są: masa ciała, choroby współistniejące (choroba wieńcowa, niewydolność serca, przewlekła choroba nerek, dysfunkcja wątroby) oraz ryzyko hipoglikemii.

Podsumowując, najważniejsze zalecenia obejmują:

• indywidualizację celów glikemicznych i doboru leków hipoglikemizujących
• możliwość stosowania w momencie rozpoznania cukrzycy terapii behawioralnej przez okres od 3 do 6 miesięcy bez włączania farmakoterapii
• pozostawienie metforminy jako optymalnego leku pierwszego wyboru
• przy nieskuteczności metforminy w monoterapii dołączenie dodatkowych 1-2 leków doustnych lub we wstrzyknięciu, przy dążeniu do minimalizacji działań niepożądanych
• gdy jest to konieczne dla utrzymania kontroli glikemii, zastosowanie insuliny w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami
• podejmowanie decyzji terapeutycznych w porozumieniu z pacjentem, uwzględnianie jego preferencji i potrzeb
• potrzebę kompleksowej redukcji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego jako istotnej składowej terapii.

Piśmiennictwo:

1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203 i Diabetologia 2009;52:17-30.

Komentarz

Opublikowane niedawno w „Diabetes Care” stanowisko ekspertów ADA i EASD dotyczące leczenia cukrzycy typu 2 przyniosło szereg istotnych zmian w porównaniu z poprzednimi zaleceniami, których kluczowymi punktami były:

• osiągnięcie i utrzymanie „prawie” normoglikemii (HbA_1c <7%)
• rozpoczynanie leczenia od wdrażania zmian behawioralnych w połączeniu z zastosowaniem metforminy
• wczesne dodawanie kolejnych leków i wprowadzanie nowych schematów leczenia, jeśli stosowana dotychczas terapia nie pozwala osiągnąć lub utrzymać celów glikemicznych
• wczesne rozpoczynanie insulinoterapii u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć celów terapeutycznych.

Wcześniejsze wytyczne koncentrowały się więc na celach glikemicznych, zalecając interwencję każdorazowo przy wartości HbA_1c≥7%. Zmianę filozofii leczenia w nowych wytycznych sygnalizuje już sformułowanie „podejście zorientowane na pacjenta” (patient-centered approach) w tytule publikacji. Uwzględnienie roli pacjenta w podejmowaniu decyzji i ustalaniu celów terapeutycznych stanowi istotne novum.