Narkolepsja, samoistna nadmierna senność i pokrewne schorzenia

rozpoznania narkolepsji wynosiła 10,5 roku. ³ Przyczyną opóźnień diagnostycznych może być małe rozpowszechnienie choroby (wskaźnik chorobowości w Europie 0,047% ⁴ ), ale bez wątpienia duże znaczenie ma to, że medycynie snu poświęca się niewiele czasu na studiach medycznych (w Wielkiej Brytanii w programach nauczania studentów na kierunkach medycznych mediana czasu wynosi 5 minut ⁵ ). Obraz kliniczny narkolepsji może być zróżnicowany. Objawy mogą zostać błędnie przypisane lepiej znanym chorobom lub uznane za wynik trybu życia albo wariant normy. Występowanie nadmiernej senności w ciągu dnia zgłasza nawet 10% zdrowych osób, ⁶ a dostępne metody obiektywnej oceny senności nie pozwalają na wiarygodne odróżnienie chorych na narkolepsję od zdrowych osób. ⁷ Narkolepsja ogranicza funkcjonowanie pacjentów, dlatego lekarz zajmujący się stanami nagłymi powinien wiedzieć, które objawy mogą wskazywać na tę chorobę, i znać adekwatne metody diagnostyki, aby nie przeoczyć możliwości leczenia.

Ustalenie rozpoznania

W przypadku każdego pacjenta zgłaszającego nadmierną senność w ciągu dnia należy zebrać dokładny wywiad dotyczący snu. Ważna jest umiejętność odróżnienia wzmożonej skłonności do zapadania w sen od innych objawów określanych przez pacjentów jako znużenie, a zwłaszcza stanów zmęczenia fizycznego i emocjonalnego. Przydatna w tym celu może być skala senności Epworth (ESS – Epworth Sleepiness Scale). ⁸ Należy rozważyć różne możliwe przyczyny senności, w tym tryb życia, zaburzenia nastroju, inne stany wymagające leczenia i stosowane leki (tab.).

Chorzy na narkolepsję zazwyczaj zapadają w ciągu dnia w krótkie, orzeźwiające drzemki. Jeżeli nie mają takiej możliwości, mogą doświadczać nagłych i niemożliwych do powstrzymania napadów snu. Wykrycie innych czynników przyczyniających się do senności, takich jak zaburzenia oddychania podczas snu (SDB – sleep disordered breathing), nie powinno powodować zaprzestania dalszej diagnostyki w kierunku narkolepsji, jeżeli za takim rozpoznaniem silnie przemawia obraz kliniczny, ponieważ różne zaburzenia snu mogą współwystępować. ⁹

Katapleksja

Katapleksja to osłabienie napięcia mięśni wyzwalane przez czynniki emocjonalne. W połączeniu z nadmierną sennością w ciągu dnia stanowi podstawę do rozpoznania klasycznej narkolepsji. ^{9, 10, 11} Nadmierna senność poprzedza wystąpienie katapleksji o kilka miesięcy, a nawet lat, ale często bywa przez pacjentów ignorowana i dopiero objawy katapleksji skłaniają ich do kontaktu z lekarzem. Katapleksję należy brać pod uwagę, gdy u pacjenta wystąpiły napady nieświadomości, upadków o niewyjaśnionej przyczynie lub niezdarności. Jeśli stany te przedłużają się lub pacjent nie reaguje na leczenie (stan kataplektyczny), mogą być błędnie uznane za napady padaczkowe, śpiączkę lub symulację. Osłabienie napięcia mięśni w katapleksji jest zazwyczaj obustronne i może dotyczyć mięśni kończyn dolnych (niemożność ustania na nogach – „nogi jak z waty”) lub górnych, twarzy, szyi oraz karku lub obręczy barkowej. Częstość występowania objawów katapleksji jest zróżnicowana, od napadów sporadycznych do występujących nawet kilka razy dziennie. Opadanie powiek w trakcie napadu może sprawiać wrażenie, że pacjent jest nieprzytomny i utrudniać ustalenie prawidłowego rozpoznania, jednak w rzeczywistości, z wyłączeniem niezbyt częstych przypadków przejścia napadu w sen, świadomość w takich przypadkach jest zachowana.

W diagnostyce różnicowej katapleksji należy uwzględnić porażenie okresowe, miastenię, atoniczne napady padaczkowe i niewydolność krążenia kręgowo-podstawnego. ¹⁰ Niestwierdzenie katapleksji może oznaczać, że narkolepsja nie jest jeszcze w pełni rozwinięta (narkolepsja jednoobjawowa), ⁹ nie należy jednak odrzucać innych możliwych przyczyn.

Inne objawy narkolepsji

Pozostałe objawy składające się na tetradę narkoleptyczną są związane z pojawianiem się w stanie czuwania różnych oznak fazy REM (rapid eye movement) snu, takich jak:

• porażenie senne (długotrwała atonia ruchowa)

• omamy hipnagogiczne lub hipnopompiczne (wrażenia przypominające marzenia senne pojawiające się w okresie przejściowym między snem i czuwaniem).

Mogą również wystąpić automatyzmy, pogorszenie jakości snu w nocy oraz odgrywanie marzeń sennych (zaburzenia zachowania związane z fazą REM snu). ^{9, 10, 11}

Powyższe czynniki nie są stałymi elementami obrazu klinicznego ani cechami charakterystycznymi tylko dla narkolepsji, jednak łatwo można sobie wyobrazić, że – gdy występują w połączeniu z katapleksją i napadami snu – ich nieznajomość może prowadzić do błędnego rozpoznawania napadów narkolepsji jako napadów drgawek, choroby psychicznej lub do uznania pacjenta za symulanta.

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym zwykle nie stwierdza się odchyleń od stanu prawidłowego. Napadom katapleksji towarzyszą charakterystyczne objawy, takie jak arefleksja i drżenie mięśni twarzy, ale zwykle nie ma możliwości zaobserwowania ich przez lekarza lub inny personel medyczny, ponieważ do napadów dochodzi w sytuacjach życia codziennego. ¹¹ Przy podejrzeniu narkolepsji lub w innych przypadkach nadmiernej senności o niewyjaśnionej przyczynie, jeśli rozpoznania nie można ustalić na podstawie samych objawów klinicznych, diagnostyka powinna opierać się na ukierunkowanych badaniach. ⁹

Patofizjologia

Odkrycie przekaźnika nerwowego o nazwie oreksyna (hipokretyna) pozwoliło na uściślenie opisu patofizjologicznego narkolepsji jako niestabilności cyklu snu i czuwania. ¹² Oreksyna zwiększa stabilność faz czuwania i snu za pośrednictwem licznych projekcji neuronów podkorowych z części bocznej podwzgórza (ryc. 1).

Rycina 1. Układ hipokretynowy (oreksynowy)

W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu wykazano niedobór oreksyny u większości osób chorych na narkolepsję i katapleksję. ^{14, 15, 16}

Tylko u 2% chorych na narkolepsję objawy choroby występują także u krewnych I°. ¹⁷ Na świecie stwierdzono zaledwie jeden przypadek narkolepsji u człowieka wywołanej mutacją w genie prepro-oreksyny, ¹⁵ trwają jednak szerzej zakrojone badania genetyczne. Wykazano silny związek narkolepsji z antygenami zgodności tkankowej HLA. U 88-98% chorych na sporadyczną, nierodzinną postać katapleksji wykrywa się haplotyp DQB1*0602. ¹⁸ Odkryty niedawno związek pomiędzy narkolepsją a polimorfizmem receptorów na limfocytach T i wykazanie podwyższonego miana przeciwciał przeciwko paciorkowcom u osób ze świeżo rozpoznaną narkolepsją przemawiają za traktowaniem narkolepsji jako uwarunkowanej genetycznie choroby autoimmunizacyjnej wywoływanej zakażeniem. ^{19, 20}

Badania diagnostyczne

Nocna polisomnografia

W diagnostyce nadmiernej senności w ciągu dnia badaniem z wyboru jest całonocne badanie polisomnograficzne (PSG – polysomnography). Elektroencefalografia, elektromiografia (EMG) mięśni podbródka oraz elektrookulografia umożliwiają określenie czasu występowania stanu czuwania oraz faz snu REM i NREM. Badania czynności oddechowej i monitorowanie kończyn dolnych są wykorzystywane jako badania przesiewowe w diagnostyce zaburzeń oddychania podczas snu i okresowych ruchów kończyn. Cechy wskazujące na narkolepsję to szybki początek snu i przedwczesne pojawianie się fazy REM (ryc. 2).

Rycina 2. Skrócony zapis polisomnograficzny (hipnogram). Badanie wykonano u pacjenta z narkolepsją.

Test wielokrotnego pomiaru latencji snu

Skłonność do snu w ciągu dnia ocenia się za pomocą testu wielokrotnego pomiaru latencji snu (MSLT – multiple sleep latency test), w którym badani co 2 godziny próbują zasnąć i równocześnie monitorowani są za pomocą badania polisomnograficznego. ⁷ U osób chorych na narkolepsję średnia latencja snu wynosi z reguły <8 minut (większość chorych zapada w sen przed upływem 5 minut), ⁷ obserwuje się także występowanie wielokrotnych faz REM snu (ryc. 3).

Rycina 3. Wynik testu wielokrotnego pomiaru latencji snu pokazujący charakterystyczną dla narkolepsji dynamikę latencji

Według międzynarodowych wytycznych oba te kryteria powinny być spełnione, lecz w klasycznych przypadkach czułość tego połączenia wynosi zaledwie ok. 80%, a swoistość również nie jest pełna. ^{9, 21, 22}

Inne badania

Oznaczenia antygenów zgodności tkankowej (HLA) mają ograniczone znaczenie, gdyż wyniki dodatnie uzyskuje się nawet u 38% osób bez narkolepsji. ¹⁸ Ujemny wynik testu u osoby z klasycznymi objawami może skłonić do zastanowienia. Oznaczenie oreksyny w płynie mózgowo-rdzeniowym może być przydatne, jeżeli nie ma możliwości wykonania badania polisomnograficznego i testu wielokrotnego pomiaru latencji snu, lecz jest to badanie inwazyjne, a jego wartość diagnostyczna jest niższa w przypadkach przebiegających bez katapleksji. ^{9, 14}

Narkolepsja wtórna i inne zespoły przebiegające z nadmierną sennością (hipersomnie)

W rzadkich przypadkach cechy narkolepsji są objawem innych chorób. Katapleksja może wystąpić w przebiegu następujących stanów:

• uszkodzenie podwzgórza

• paranowotworowe zapalenie mózgu

• choroba Niemanna-Picka typu C

• zespół Coffina-Lowry’ego.

Jeżeli podczas neurologicznego badania przedmiotowego nie stwierdza się nieprawidłowości, nie ma wskazań do przeprowadzenia neurodiagnostycznych badań obrazowych.

Objawy senności przypominające narkolepsję opisywano w przypadku takich stanów jak:

• urazy głowy

• dystrofia miotoniczna

• zespół Pradera-Williego

• choroba Parkinsona

• zanik wieloukładowy.

Kryteria rozpoznawcze są spełnione, jeżeli test wielokrotnego pomiaru latencji snu wykaże charakterystyczne zmiany, a jednocześnie zostanie wykluczone występowanie zaburzeń oddychania podczas snu lub zaburzenia te są odpowiednio leczone. ⁹

Nawracające hipersomnie występują rzadko i niewiele o nich wiadomo. Najlepiej poznano zespół Kleinego-Levina, którego pierwsze objawy pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania. Charakteryzuje się on występowaniem nawracających kilkudniowych epizodów nadmiernej senności, między którymi występują okresy bezobjawowe trwające od kilku tygodni do kilku lat. Objawom tym mogą też towarzyszyć występujące z różną częstością zaburzenia funkcji poznawczych i zachowania, w klasycznych przypadkach objawiające się żarłocznością i nadmierną aktywnością seksualną. Jeżeli w trakcie epizodu choroby uda się wykonać badanie polisomnograficzne, można stwierdzić wydłużenie czasu snu w ciągu doby. ⁹ Korzystne może się okazać stosowanie preparatów litu, jednak dane potwierdzające ich skuteczność są ograniczone. ²³

Gdy nie uda się ustalić przyczyny nadmiernej senności w ciągu dnia, należy rozważyć możliwość wystąpienia samoistnej hipersomni pochodzenia ośrodkowego (ICNSH – idiopathic central nervous system hypersomnolence). Kryteria rozpoznania tej choroby nie zostały dotychczas jednoznacznie zdefiniowane. ²⁴ W nowej Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu (ICSD – International Classification of Sleep Disorders) podjęto próbę ujednolicenia tego rozpoznania przez sformułowanie kryteriów diagnostycznych, ⁹ które jednak mają charakter arbitralny ze względu na wciąż nieustaloną etiologię oraz brak badań diagnostycznych. U chorych występuje typowo trudność z wybudzaniem się rano (inercja senna) oraz nadmierna senność w ciągu dnia. Drzemki w ciągu dnia trwają dłużej niż w przypadku narkolepsji i zwykle nie powodują odczucia regeneracji. Jeżeli długość snu nocnego pozwala na wykonanie testu wielokrotnego pomiaru latencji snu po badaniu polisomnograficznym, należy zwrócić uwagę, czy średnia latencja snu jest krótsza niż 8 minut bez współistniejących wielokrotnych faz snu REM. ⁹

Postępowanie

Styl życia

W każdej chorobie przebiegającej z nadmierną sennością w ciągu dnia ważne jest zachowanie optymalnej higieny snu. Należy zapewnić sobie możliwość wystarczającego i regularnego snu nocnego w odpowiednich warunkach. Należy ograniczyć spożycie alkoholu i napojów zawierających kofeinę. Krótkie drzemki są często korzystne w narkolepsji, lecz zwykle nie przynoszą efektu w samoistnej hipersomni pochodzenia ośrodkowego. Pacjenci powinni wiedzieć, że muszą powiadomić o rozpoznaniu organy wydające prawa jazdy oraz powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu opanowania nadmiernej senności w ciągu dnia.

Leczenie wydłużające okres czuwania

W nadmiernej senności w narkolepsji i samoistnej hipersomni pochodzenia ośrodkowego stosuje się podobne leczenie farmakologiczne, choć w przypadku narkolepsji istnieje więcej dowodów naukowych na jego skuteczność.

Modafinil. Jest to zalecany lek I rzutu w leczeniu narkolepsji. ²³ Nie opisywano rozwoju tolerancji lub uzależnienia podczas jego stosowania. Działania niepożądane są zwykle niezbyt nasilone i rzadko bywają powodem przerwania leczenia. Modafinil jest również stosowany w samoistnej hipersomni pochodzenia ośrodkowego, ale może być wówczas mniej skuteczny niż u chorych na narkolepsję; w Wielkiej Brytanii nie jest to zarejestrowane wskazanie do stosowania tego leku. ^{23, 25} Zastosowanie modafinilu można także rozważyć w hipersomni związanej z chorobą Parkinsona i dystrofią miotoniczną. ²³

Deksamfetamina [lek niezarejestrowany w Polsce – przyp.red.]. W leczeniu narkolepsji oraz samoistnej hipersomni pochodzenia ośrodkowego od dawna stosuje się deksamfetaminę (5-60 mg/24 h), metylofenidat (5-100 mg/24 h) i inne leki psychostymulujące. Ich skuteczność może być duża, choć istnieje ryzyko rozwoju tolerancji i uzależnienia. Znane są działania niepożądane związane z ich właściwościami sympatykomimetycznymi. Przyjmowanie wysokich dawek może wywołać objawy psychotyczne. ²⁴ Danych o stosunku korzyści do ryzyka jest niewiele. Zwykle są stosowane jako leki II rzutu. ²³

Leki o działaniu przeciwkataplektycznym

Jeżeli katapleksja wymaga leczenia, zazwyczaj stosuje się leki hamujące fazę REM snu, tj. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, mimo braku mocnych dowodów naukowych na skuteczność takiego postępowania. Leki te znajdują też zastosowanie w terapii porażenia sennego i omamów. Alternatywą jest wenlafaksyna lub reboksetyna. ²³ Po odstawieniu leku może wystąpić katapleksja z odbicia (rebound cataplexy).

Hydroksymaślan sodu

Hydroksymaślan sodu jest skuteczny w leczeniu narkolepsji i katapleksji, ²³ ale mechanizm jego działania nie jest jasny. Lek wywołuje silną sedację i sprzyja wystąpieniu głębokiego snu NREM (wolnofalowego). Ze względu na szybki początek działania i krótki okres półtrwania w organizmie lek musi być przyjmowany w nocy w dawkach podzielonych. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek, a następnie stopniowo, w ciągu kilku tygodni zwiększa się je aż do opanowania objawów, osiągnięcia dawki maksymalnej (9 g) lub wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających dalsze zwiększanie dawki. Działanie leku ujawnia się w pełni po jeszcze dłuższym czasie. Nie występuje zjawisko tolerancji i uzależnienia od leku ani zespół odstawieniowy. W USA hydroksymaślan sodu jest często stosowany jako lek I rzutu, natomiast w Wielkiej Brytanii, ze względu na wysoki koszt, jest przepisywany w przypadkach oporności na inne leki, a decyzje o refundacji kosztów leczenia podejmowane są indywidualnie w każdym przypadku.

Wnioski

Należy pamiętać o możliwości występowania narkolepsji i innych chorób niezwiązanych z układem oddechowym u osób z objawami nadmiernej senności w ciągu dnia. Możliwie szybkie ustalenie trafnego rozpoznania powinno stać się regułą. Objawy choroby mogą utrudniać życie pacjenta i wiązać się z wydatkami, istnieją jednak skuteczne metody leczenia.

Oświadczenie

Timothy G. Quinnell otrzymał dofinansowanie od UCB Pharma Ltd oraz dietę wyjazdową z Cephalon UK na udział w konferencjach dotyczących medycyny snu.

Ian E. Smith otrzymał wynagrodzenie za wykład dla Cephalon UK, a jego wyjazd na konferencję poświęconą medycynie snu był finansowany przez UCB Pharma Ltd