• hemochromatozę związaną z mutacją genu HFE, którą dziedziczy się autosomalnie recesywnie i która odpowiada za >80% wszystkich rozpoznawanych przypadków tej choroby
• hemochromatozę młodzieńczą, wynikającą z mutacji genu hemojuweliny (HJV), dziedziczoną autosomalnie recesywnie
• postać związaną z mutacją genu hepcydyny (HAMP), dziedziczoną autosomalnie recesywnie
• formę hemochromatozy o przebiegu podobnym do postaci klasycznej, związaną z mutacjami genu receptora transferyny typu 2 (TfR2).^6,7

Tabela 1. Hemochromatoza wrodzona 

Ponieważ najczęściej rozpoznaje się hemochromatozę związaną z mutacją genu HFE, tę formę nazywa się HFE-hemochromatozą (HFE-HC), a pozostałe – nie-HFE-hemochromatozą. Dane te podsumowywano w tabeli 1.

Epidemiologia

Hemochromatoza wrodzona to najczęstsza choroba genetyczna rasy kaukaskiej, występująca u 1/200-250 osób.⁸

Polimorfizm C282Y genu HFE (substytucja tyrozyny na cysteinę) jest nazywany dużym, gdyż większość pacjentów z hemochromatozą wrodzoną to nosiciele obu zmutowanych alleli (homozygoty C282Y genu HFE). Częstość występowania zmutowanego allelu C282Y wynosi ok. 6,2%, natomiast częstość występowania homozygotyzmu C282Y to 0,41%. Obserwowane są tu duże różnice pomiędzy różnymi regionami Europy – od 12,5% w Irlandii do blisko 0% w Europie Południowej. Nosicielami mutacji są więc częściej osoby pochodzenia celtyckiego. W Polsce 0,13% badanych to homozygoty, a 7,8% to heterozygoty C282Y genu HFE.⁹ Częstość występowania zmutowanego allelu H63D (zamiana histydyny na asparaginian) wynosi ok. 14% i nie zależy w takim stopniu od regionu geograficznego, podczas gdy występowanie mutacji S65C (zamiana seryny na cysteinę) wynosi ok. 0,5% i najczęściej występuje w Wielkiej Brytanii i Francji. Spośród chorych z hemochromatozą wrodzoną aż 80,6% stanowią homozygoty C282Y genu HFE, a 5,3% to heterozygoty złożone, czyli nosiciele mutacji C282Y i H63D. U tych ostatnich często współwystępują otyłość i niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, a ponadto stwierdza się u nich nadmierne spożywanie alkoholu. Polimorfizm S65C genu HFE może się wiązać z nadmiarem żelaza w organizmie, jeśli jest dziedziczony razem z mutacją C282Y. Dwa ostatnie polimorfizmy – H63D i S65C – traktuje się bardziej jako czynniki ryzyka przeładowania organizmu żelazem.

Objawy kliniczne

Większość chorych z klasycznym typem hemochromatozy wrodzonej szuka pomocy lekarskiej w 4 i 5 dekadzie życia, ale wczesne objawy schorzenia nie są specyficzne i obejmują: uczucie przewlekłego zmęczenia, osłabienie i bóle stawowe.

U kobiet choroba ujawnia się ok. 10 lat później, co tłumaczy się ochronnym wpływem menstruacji, ciąży i laktacji. Zaawansowana postać choroby może obejmować wiele narządów miąższowych. W przypadku wątroby możemy mieć do czynienia z dokonaną marskością, a nawet niewydolnością narządu i istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju pierwotnego raka wątrobowokomórkowego (HCC – hepatocellular carcinoma). To właśnie uszkodzenie wątroby wpływa na długość przeżycia chorych z najczęstszą postacią hemochromatozy wrodzonej (HFE-HC).

Problemy kliniczne obejmują także:

• kardiomiopatię objawiającą się opornymi na leczenie zaburzeniami rytmu serca oraz zastoinową niewydolnością krążenia
• endokrynopatię z cukrzycą, hipogonadyzmem hipogonadotropinowym, impotencją i niedoczynnością tarczycy
• ciemne przebarwienia na skórze (twarz, szyja, przedramiona, grzbiet rąk, okolice narządów płciowych, doły pachowe, okolice brodawek sutkowych), stąd historyczna nazwa „cukrzyca brązowa”
• artropatię pod postacią zniekształcającego zapalenia stawów o różnej lokalizacji.

Hemochromatoza związana z mutacjami genów HAMP i HJV ujawnia się znacznie wcześniej, w 2 i 3 dekadzie życia, zajęciem układu dokrewnego i serca. Chorzy umierają głównie z powodu niewydolności serca.

Typ hemochromatozy związany z mutacją genu TfR2 przebiega podobnie jak forma klasyczna schorzenia, ale ujawnia się wcześnie, chorzy zwykle w momencie jej rozpoznania mają już dokonaną marskość wątroby, cukrzycę czy kardiomiopatię.¹⁰

Diagnostyka

Tabela 2. Podwyższone stężenie ferrytyny - diagnostyka różnicowa 

Tabela 3. Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z hemochromatozą wrodzoną (wg 11 pozycji piśmiennictwa) 

Hemochromatozę wrodzoną należy podejrzewać u pacjenta z chorobą wątroby o niewyjaśnionej etiologii (np. hiperaminotransferazemią lub dokonaną marskością wątroby) oraz podwyższonym wysyceniem transferyny (>45% u kobiet, >50% u mężczyzn) i wysokim stężeniem ferrytyny (norma: >200 μg/l u kobiet i >300 μg/l u mężczyzn). Oba te parametry należy badać jednocześnie,¹¹ gdyż pozwalają na ocenę puli osoczowej i tkankowej żelaza, a ferrytyna dodatkowo jest białkiem ostrej fazy. Prawidłowe stężenie ferrytyny pozwala na wykluczenie hemochromatozy wrodzonej, ale podwyższenie jej stężenia w osoczu wymaga wykluczenia procesu zapalnego, zaburzeń metabolicznych, jak cukrzyca typu 2 czy choroba nowotworowa (tab. 2). Na podstawie wyników przeprowadzonych w 2007 r. badań stwierdzono utrzymywanie się podwyższonej saturacji transferyny u ok. 1% osób w badanej populacji, 50% spośród nich miało także hiperferrytynemię. Wśród badanych z podwyższonym wysyceniem transferyny i hiperferrytynemią u 90% mężczyzn i 75% kobiet stwierdzono mutacje obu alleli C282Y, a marskość wątroby występowała u 5% mężczyzn i <0,5% kobiet.¹² Pacjenci z zaburzeniami gospodarki żelazowej powinni być badani w kierunku hemochromatozy wrodzonej nawet przy braku objawów choroby, podobnie jak chorzy z cechami uszkodzenia wątroby.¹¹ Wyniki badań laboratoryjnych podsumowywano w zaadaptowanej z wytycznych American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) tabeli 3.

Stężenie żelaza w surowicy i wysycenie transferyny nie odzwierciedlają ustrojowych zasobów żelaza i nie powinny być stosowane jako markery przeładowania tkanek żelazem.¹³

Mimo że hemochromatoza wrodzona jest najczęstszą chorobą metaboliczną osób rasy kaukaskiej dziedziczoną autosomalnie recesywnie (występuje 10-krotnie częściej niż mukowiscydoza), to jest rzadko rozpoznawana. Wynika to z niskiej penetracji genu, co oznacza, że u ok. 38-50% homozygot C282Y wystąpi nadmiar żelaza w organizmie, a jedynie u ok. 10-33% nosicieli obu zmutowanych alleli C282Y genu HFE choroba się rozwinie.¹⁰ Według innych autorów ekspresja fenotypowa hemochromatozy może wystąpić u 70% homozygot C282Y, a u mniej niż 10% nosicieli obu zmutowanych alleli C282Y wystąpią objawy poważnego przeładowania organizmu żelazem z uszkodzeniem organów wewnętrznych i klinicznymi cechami hemochromatozy.^14,15 Penetracja genu jest większa u mężczyzn niż u kobiet (28% vs 1%).¹⁴ Powyższe dane wskazują jasno, że nie ma uzasadnienia dla wykonywania powszechnych testów genetycznych, podobnie jak poszukiwania mutacji genu HFE wśród pacjentów z dolegliwościami stawowymi czy chorych na cukrzycę typu 2. Uzasadnieniem dla testów genetycznych jest natomiast występowanie porfirii skórnej późnej, chondrokalcynozy, raka wątrobowokomórkowego czy cukrzycy typu 1. Krewni I° osób chorych na hemochromatozę wrodzoną oraz ich bliźnięta również powinni być poddani badaniu przesiewowemu z uwagi na 25% ryzyko występowania tej choroby.^10,11,13

Spośród badań obrazowych największe znaczenie w wykrywaniu hemochromatozy wrodzonej ma badanie metodą rezonansu magnetycznego wątroby (NMR – nuclear magnetic resonance, MRI – magnetic resonance imaging). Zaobserwowano istotną odwrotną korelację między sygnałem rezonansowym a zawartością żelaza w wątrobie, która pozwala na stwierdzenie zawartości 50-350 μmol żelaza w każdym gramie tkanki wątrobowej z czułością 84-91% i swoistością 80-100%. NMR pozwala ponadto zobrazować nierównomierne gromadzenie się zasobów żelaza w wątrobie, a także różnicować nadmierne gromadzenie żelaza w tkance parenchymalnej i mezenchymalnej czy wykrywać małe zmiany nowotworowe niezawierające żelaza.¹³