Perspektywa historyczna

W la­tach 50. i 60. XX wie­ku uwa­ża­no, zgod­nie z tzw. hi­po­te­zą bry­tyj­ską, że przy­czy­ną prze­wle­kłej ob­tu­ra­cyj­nej cho­ro­by płuc (PO­ChP) są po­wta­rza­ją­ce się za­ka­że­nia dróg od­de­cho­wych i hi­per­se­kre­cja ślu­zu. Póź­niej od­kry­to, że głów­ną przy­czy­ną PO­ChP jest eks­po­zy­cja na dym ty­to­nio­wy. Zwią­zek mię­dzy czę­sto­ścią za­ostrzeń (ostre na­si­le­nia ob­ja­wów ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, któ­re wy­ma­ga­ją in­ter­wen­cji me­dycz­nej) i hi­per­se­kre­cją ślu­zu a pro­gre­sją ob­tu­ra­cji dróg od­de­cho­wych po­zo­sta­wał jed­nak nie­ja­sny.¹ Za­uwa­żo­no po­nad­to, że z plwo­ci­ny uzy­ska­nej od pa­cjen­tów ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP izo­lo­wa­no bak­te­rie rów­nie czę­sto jak z plwo­ci­ny pa­cjen­tów w okre­sie za­ostrze­nia cho­ro­by. Na pod­sta­wie tych ob­ser­wa­cji w 1975 r. uzna­no, że nie ma wy­star­cza­ją­cych do­wo­dów na ro­lę za­ka­żeń bak­te­ryj­nych w prze­wle­kłym za­pa­le­niu oskrze­li.² Za­ka­że­nia, w szcze­gól­no­ści bak­te­ryj­ne, uwa­ża­no za epi­fe­no­men o nie­wiel­kim zna­cze­niu dla pa­to­ge­ne­zy PO­ChP.

Wie­dza na te­mat ro­li za­ka­że­nia ja­ko czyn­ni­ka pa­to­ge­ne­tycz­ne­go znacz­nie zwięk­szy­ła się w cza­sie ostat­nich dwóch de­kad. W ba­da­niach nad in­te­rak­cja­mi za­cho­dzą­cy­mi mię­dzy go­spo­da­rzem a pa­to­ge­nem za­sto­so­wa­no no­wo­cze­sne te­sty mo­le­ku­lar­ne, cy­to­lo­gicz­ne i im­mu­no­lo­gicz­ne, co po­zwo­li­ło na re­wi­zję do­tych­cza­so­wych po­glą­dów do­ty­czą­cych ro­li za­ka­żeń w PO­ChP. Po­ja­wi­ły się no­we istot­ne do­wo­dy wska­zu­ją­ce na za­ka­że­nia ja­ko głów­ną przy­czy­nę za­ostrzeń i praw­do­po­dob­ny ich udział w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP.

Zaostrzenia

Ta­be­la 1. Pa­to­gen­ne drob­no­ustro­je w PO­ChP*

Za­ostrze­nia są wpi­sa­ne w prze­bieg PO­ChP. Wy­stę­pu­ją za­zwy­czaj 1-2 ra­zy w ro­ku, a ich czę­stość wzra­sta wraz z pro­gre­sją cho­ro­by. Za więk­szość za­ostrzeń PO­ChP od­po­wia­da za­ka­że­nie wi­ru­so­we lub bak­te­ryj­ne (tab. 1). Kli­nicz­ny ob­raz za­ostrzeń jest bez­po­śred­nim wy­ni­kiem dzia­ła­nia wi­ru­sów i bak­te­rii oraz re­ak­cji or­ga­ni­zmu na ich atak. Za ok. 15-20% przy­pad­ków za­ostrzeń praw­do­po­dob­nie od­po­wia­da­ją za­nie­czysz­cze­nia po­wie­trza i in­ne czyn­ni­ki śro­do­wi­sko­we, któ­re na­si­la­ją za­pa­le­nie w dro­gach od­de­cho­wych lub zwięk­sza­ją na­pię­cie mię­śni gład­kich oskrze­li. Przy oce­nie za­ostrze­nia na­le­ży wy­klu­czyć współ­wy­stę­po­wa­nie in­nych sta­nów cho­ro­bo­wych, któ­re mo­gą po­wo­do­wać na­si­le­nie ob­ja­wów ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, ta­kich jak za­sto­ino­wa nie­wy­dol­ność ser­ca czy za­to­ro­wość płuc­na.

Bakterie jako przyczyna zaostrzeń

Przy­czy­ną kon­tro­wer­sji na te­mat ro­li bak­te­rii w za­ostrze­niach PO­ChP są obec­ne w pi­śmien­nic­twie licz­ne ra­por­ty z ba­dań epi­de­mio­lo­gicz­nych opar­tych na wy­ni­kach po­sie­wów plwo­ci­ny, ba­da­niach se­ro­lo­gicz­nych z za­sto­so­wa­niem szcze­pów la­bo­ra­to­ryj­nych za­miast ho­mo­lo­gicz­nych oraz błęd­nie za­pro­jek­to­wa­nych pró­bach kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność an­ty­bio­ty­ków. Pra­wi­dło­wo za­pro­jek­to­wa­ne ba­da­nia, w któ­rych za­sto­so­wa­no no­wo­cze­sne me­to­dy ba­daw­cze do­wo­dzą, że za­ka­że­nia ba­te­ryj­ne są przy­czy­ną ok. 50% za­ostrzeń.

Od­po­wied­ni do oce­ny ma­te­riał z dol­nych dróg od­de­cho­wych po­cho­dzi z pró­bek po­bie­ra­nych w trak­cie bron­cho­sko­pii za po­mo­cą szczo­tecz­ki z osło­ną. Ca­ło­ścio­wa ana­li­za ba­dań, w któ­rych za­sto­so­wa­no ta­ką tech­ni­kę, wy­ka­za­ła, że bak­te­rie w istot­nym kli­nicz­nie mia­nie stwier­dza­ne są w dro­gach od­de­cho­wych u 4% zdro­wych osób, u 29% cho­rych na PO­ChP w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by i u 54% cho­rych w okre­sie za­ostrze­nia PO­ChP.³ W jed­nym z ba­dań obec­ność we­wnątrz­ko­mór­ko­wej bak­te­rii Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae w biop­ta­tach z bło­ny ślu­zo­wej oskrze­li stwier­dzo­no u 87% cho­rych in­tu­bo­wa­nych z po­wo­du cięż­kie­go za­ostrze­nia PO­ChP, w po­rów­na­niu z 33% cho­rych w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by. Bak­te­rii tej nie wy­kry­to na­to­miast u żad­nej zdro­wej oso­by.⁴ Po­ja­wie­nie się rop­nej plwo­ci­ny pod­czas za­ostrze­nia ści­śle ko­re­lu­je z obec­no­ścią bak­te­rii w dol­nych dro­gach od­de­cho­wych, co jest do­dat­ko­wym ar­gu­men­tem za udzia­łem bak­te­rii w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP.⁵

Ry­ci­na 1. Pro­po­no­wa­ny mo­del pa­to­ge­ne­zy bak­te­ryj­ne­go za­ostrze­nia w PO­ChP

Wcze­śniej twier­dzo­no, że do za­ostrze­nia cho­ro­by pro­wa­dzi wzrost licz­by bak­te­rii (mia­na bak­te­rii) prze­wle­kle ko­lo­ni­zu­ją­cych dro­gi od­de­cho­we u cho­rych ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP. Szcze­gó­ło­wa ana­li­za związ­ku mię­dzy ilo­ścią bak­te­rii w plwo­ci­nie, po­ja­wie­niem się no­wych pa­to­gen­nych drob­no­ustro­jów i ob­ja­wa­mi kli­nicz­ny­mi wy­ka­za­ła, że zmia­na ilo­ści bak­te­rii jest waż­nym, nie­za­leż­nym czyn­ni­kiem od­po­wie­dzial­nym za za­ostrze­nia.⁶ Za­ka­że­nie bak­te­ryj­ne dol­nych dróg od­de­cho­wych jest pro­ce­sem dy­na­micz­nym i zło­żo­nym, a po­ja­wie­nie się no­wych szcze­pów bak­te­rii od­gry­wa głów­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń (ryc. 1). Za­ka­że­nie no­wy­mi szcze­pa­mi H. in­flu­en­zae, Mo­ra­xel­la ca­tar­r­ha­lis, Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae czy Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa jest sil­nie sko­re­lo­wa­ne z wy­stą­pie­niem za­ostrze­nia.^6-10 Nie zba­da­no, czy ko­re­la­cja ta do­ty­czy rów­nież in­nych ga­tun­ków bak­te­rii izo­lo­wa­nych z plwo­ci­ny pod­czas za­ostrze­nia, jak Sta­phy­lo­coc­cus au­reus i En­te­ro­bac­te­riaceae.

Wpływ na prze­bieg za­ka­że­nia ma­ją za­rów­no ce­chy pa­to­ge­nów, jak i go­spo­da­rza. Nie każ­de za­ka­że­nie pa­to­gen­ną bak­te­rią pro­wa­dzi do za­ostrze­nia PO­ChP. Róż­ni­ce ge­no­mów mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi szcze­pa­mi bak­te­ryj­ny­mi są jed­ną z przy­czyn zróż­ni­co­wa­nych na­stępstw in­fek­cji H. in­flu­en­zae.¹¹ Szcze­py H. in­flu­en­zae, któ­re po­wo­du­ją za­ostrze­nia, cha­rak­te­ry­zu­ją się zwięk­szo­ną ad­he­zją do na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, zwięk­szo­nym wzbudzaniem pro­duk­cji in­ter­leu­ki­ny 8 (IL­-8) i  więk­szą re­kru­ta­cją neu­tro­fi­lów w po­rów­na­niu ze szcze­pa­mi ko­lo­ni­zu­ją­cy­mi dro­gi od­de­cho­we.¹²

W pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń ele­men­tem de­ter­mi­nu­ją­cym są rów­nież ce­chy go­spo­da­rza. Upo­śle­dze­nie me­cha­ni­zmów od­por­no­ści wro­dzo­nej u cho­rych na PO­ChP po­wo­du­je, że bak­te­rie mo­gą pro­li­fe­ro­wać i utrzy­my­wać się w dro­gach od­de­cho­wych. Czę­ścio­wą ochro­nę przed bak­te­ria­mi u cho­rych na PO­ChP za­pew­nia­ją me­cha­ni­zmy od­por­no­ści na­by­tej.^9,13 Wy­dzie­la­na na po­wierzch­nię błon ślu­zo­wych im­mu­no­glo­bu­li­na A (IgA) zmniej­sza praw­do­po­do­bień­stwo za­ostrze­nia w prze­bie­gu za­ka­że­nia M. ca­tar­r­ha­lis.⁹ Ak­ty­wa­cja lim­fo­cy­tów T pod wpły­wem biał­ka P6 bak­te­rii H. in­flu­en­zae względ­nie chro­ni przed za­ostrze­nia­mi wy­wo­ła­ny­mi przez ten pa­to­gen.¹⁴ Ob­raz kli­nicz­ny za­ka­że­nia pa­to­gen­ną bak­te­rią za­le­ży od stop­nia nie­do­bo­ru od­por­no­ści nieswoistej, wcze­śniej­szych kon­tak­tów pa­cjen­ta z pa­to­gen­ny­mi szcze­pa­mi oraz cha­rak­te­ru re­ak­cji ada­pta­cyj­nej ukła­du od­por­no­ścio­we­go.

Więk­szość za­ostrzeń PO­ChP ma cha­rak­ter za­pal­ny. W za­ostrze­niach o pod­ło­żu bak­te­ryj­nym stan za­pal­ny i re­ak­cja ogól­no­ustro­jo­wa są bar­dziej na­si­lo­ne niż w przy­pad­ku za­ostrzeń nie­zwią­za­nych z za­ka­że­niem bak­te­ryj­nym.^15-17 Re­ak­cja za­pal­na jest sil­niej­sza pod­czas za­ka­że­nia no­wą bak­te­rią.¹⁷ Prze­wle­kłe za­pa­le­nie zwią­za­ne jest z utrzy­my­wa­niem się bak­te­rii po le­cze­niu prze­ciw­bak­te­ryj­nym, wy­ja­śnie­nia wy­ma­ga ro­la bak­te­rii w prze­bie­gu za­pa­le­nia w trak­cie za­ostrze­nia.¹⁸ Ist­nie­je ści­sły zwią­zek mię­dzy prze­bie­giem kli­nicz­nym za­pa­le­nia i za­ostrze­nia.¹⁷ Bak­te­rie wy­dzie­la­ją an­ty­ge­ny ścia­ny ko­mór­ko­wej o sil­nym dzia­ła­niu za­pal­nym, jak en­do­tok­sy­ny, frag­men­ty pep­ty­do­gli­ka­nów i biał­ka ze­wną­trz­bło­no­we, któ­re gro­ma­dzą się w dro­gach od­de­cho­wych. Cha­rak­ter re­ak­cji za­pal­nej jest w du­żym stop­niu de­ter­mi­no­wa­ny przez swo­isty pa­to­gen.

Ana­li­za odpowiedzi im­mu­no­lo­gicz­nej na za­ka­że­nie bak­te­ryj­ne umoż­li­wia zro­zu­mie­nie me­cha­ni­zmów na­wra­ca­ją­cych za­ka­żeń, o ile za­sto­so­wa­no od­po­wied­nie me­tody. Ponieważ pa­cjen­ci z PO­ChP wy­ka­zu­ją swo­istą (dla szcze­pów) re­ak­cję im­mu­no­lo­gicz­ną, dla­te­go waż­ne jest, aby w ba­da­niach wy­ko­rzy­sty­wać szcze­py ho­mo­lo­gicz­ne od­po­wie­dzial­ne za za­ka­że­nie, a nie szcze­py la­bo­ra­to­ryj­ne.^9,13 Te­sty im­mu­no­lo­gicz­ne, któ­re są swo­iste dla prze­ciw­ciał skie­ro­wa­nych prze­ciw­ko de­ter­mi­nan­tom an­ty­ge­no­wym znaj­du­ją­cym się na po­wierzch­ni bak­te­rii, z więk­szą czu­ło­ścią wy­kry­wa­ją re­ak­cję obron­ną. Istot­ną ro­lę w obro­nie or­ga­ni­zmu przed za­ka­że­niem od­gry­wa po­nad­to miej­sco­wa re­ak­cja ochron­na błon ślu­zo­wych.⁹ Gdy rów­no­cze­śnie z roz­wo­jem za­ostrze­nia do­cho­dzi do za­ka­że­nia no­wy­mi szcze­pa­mi bak­te­rii z ga­tun­ku H. in­flu­en­zae lub M. ca­tar­r­ha­lis, to re­ak­cja hu­mo­ral­na zwią­za­na jest z pro­duk­cją no­wych swo­istych prze­ciw­ciał^9,13 – spo­strze­że­nie to po­twier­dza te­zę o pa­to­gen­nej ro­li bak­te­rii w prze­bie­gu za­ostrzeń. Swo­istość re­ak­cji im­mu­no­lo­gicz­nej w sto­sun­ku do okre­ślo­ne­go szcze­pu bak­te­rii wią­że się z dal­szą po­dat­no­ścią or­ga­ni­zmu na za­ka­że­nia in­ny­mi szcze­pa­mi bak­te­rii pa­to­gen­nych. Zja­wi­sko to jest jed­ną z przy­czyn na­wra­ca­ją­cych za­ostrzeń, któ­re cha­rak­te­ry­zu­ją PO­ChP (ryc. 1).

Wirusy jako przyczyna zaostrzeń

Ba­da­nia, w któ­rych za­sto­so­wa­no kom­plek­so­wą dia­gno­sty­kę mi­kro­bio­lo­gicz­ną – ho­dow­le, te­sty se­ro­lo­gicz­ne i po­li­me­ra­zo­wą re­ak­cję łań­cu­cho­wą (PCR) – wy­ka­za­ły, że wi­ru­sy są od­po­wie­dzial­ne za 1/3 do 2/3 za­ostrzeń. Trud­no pre­cy­zyj­nie okre­ślić od­se­tek za­ostrzeń po­wo­do­wa­nych przez wi­ru­sy, po­nie­waż ba­da­nia opie­ra­ją­ce się wy­łącz­nie na ho­dow­lach za­ni­ża­ją te war­to­ści, a wy­ko­rzy­stu­ją­ce PCR z ko­lei je prze­sza­co­wu­ją. Wy­nik czu­łe­go te­stu PCR, świad­czą­cy o obec­no­ści RNA wi­ru­so­we­go w prób­ce plwo­ci­ny, nie mu­si ozna­czać, że za­ostrze­nie ma pod­ło­że wi­ru­so­we, po­nie­waż wi­ru­so­we RNA wy­kry­wa­ne jest na­wet w 15% pró­bek plwo­ci­ny po­bra­nych od cho­rych ze sta­bil­ną po­sta­cią PO­ChP.^19-21 Na bar­dziej pre­cy­zyj­ną oce­nę czę­sto­ści za­ostrzeń spo­wo­do­wa­nych przez wi­ru­sy po­zwo­lą pro­ce­du­ry ta­kie, jak ilo­ścio­we ozna­cze­nie wi­ru­so­we­go RNA za po­mo­cą PCR, ana­li­za pró­bek zbie­ra­nych ko­lej­no w okre­sach za­ostrzeń i w okre­sach sta­bil­nych cho­ro­by, okre­śle­nie me­cha­ni­zmów re­ak­cji im­mu­no­lo­gicz­nej, a tak­że dal­sze ba­da­nia nad re­ak­cją za­pal­ną. Za­ka­że­nia wi­ru­so­we ukła­du od­de­cho­we­go w PO­ChP nio­są ze so­bą istot­ne kli­nicz­ne kon­se­kwen­cje, szcze­gól­nie w przy­pad­kach umiar­ko­wa­nych i cięż­kich po­sta­ci cho­ro­by, po­nie­waż mo­gą być przyczyną ho­spi­ta­li­za­cji lub ko­rzy­sta­nia z do­raź­nej po­mo­cy me­dycz­nej.²²

Me­cha­ni­zmy, za po­mo­cą któ­rych wi­ru­sy in­du­ku­ją za­ostrze­nia, zo­sta­ły już czę­ścio­wo po­zna­ne. Kwe­stią klu­czo­wą po­zo­sta­je wy­ja­śnie­nie, czy wi­ru­sy od­po­wie­dzial­ne za za­ka­że­nia gór­nych dróg od­de­cho­wych mo­gą za­ka­żać rów­nież dol­ne dro­gi od­de­cho­we. Ri­no­wi­ru­sy mogą zakażać ko­mór­ki na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, z tego wynika, że w za­ostrze­niach praw­do­po­dob­nie może dochodzić do za­ka­że­nia dol­nych dróg od­de­cho­wych.^23,24 Za­ka­że­nia wi­ru­so­we mo­gą po­wo­do­wać uwal­nia­nie me­dia­to­rów za­pal­nych, ta­kich jak cy­to­ki­ny i che­mo­ki­ny. Za­ob­ser­wo­wa­no zwią­zek po­mię­dzy za­ostrze­niem o etio­lo­gii wi­ru­so­wej a eozy­no­fi­lo­wym za­pa­le­niem dróg od­de­cho­wych, co pod­kre­śla ro­lę czyn­ni­ków go­spo­da­rza w na­si­le­niu za­pa­le­nia i je­go ob­ja­wów.²¹

Wy­ka­za­no, że wie­le wi­ru­sów od­de­cho­wych po­wo­du­je za­ostrze­nia (tab. 1).^19-22 Nie moż­na zi­den­ty­fi­ko­wać ga­tun­ku wi­ru­sa od­po­wie­dzial­ne­go za za­ostrze­nie tyl­ko na pod­sta­wie ob­ja­wów kli­nicz­nych. Wi­ru­sa­mi naj­czę­ściej wy­stę­pu­ją­cy­mi w za­ostrze­niach PO­ChP są ri­no­wi­ru­sy, ale w cięż­kich za­ostrze­niach wy­ma­ga­ją­cych ho­spi­ta­li­za­cji czę­ściej izo­lo­wa­ny jest wi­rus gry­py. Ostat­nio zi­den­ty­fi­ko­wa­no syn­cy­tial­ny wi­rus od­de­cho­wy i me­ta­pneu­mo­wi­ru­sy ja­ko dodatkowe przy­czy­ny za­ostrzeń.^25,26