Klu­czo­wą ro­lę w obro­nie przed czą­stecz­ka­mi i drob­no­ustro­ja­mi, któ­re do­sta­ły się do ukła­du od­de­cho­we­go, od­gry­wa­ją ma­kro­fa­gi pę­che­rzy­ko­we. Za­ob­ser­wo­wa­no, że w PO­ChP ma­kro­fa­gi wy­ka­zu­ją osła­bio­ną zdol­ność do fa­go­cy­to­zy H. in­flu­en­zae i są nad­mier­nie ak­tyw­ne wo­bec an­ty­ge­nów tej bak­te­rii.47,48 Istot­nym ele­men­tem nieswoistych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc są ko­mór­ki na­błon­ka dróg od­de­cho­wych. Sta­no­wią nie tyl­ko fi­zycz­ną ba­rie­rę, ale wraz z ma­kro­fa­ga­mi płuc­ny­mi są czyn­ni­ka­mi or­ga­ni­zu­ją­cy­mi re­ak­cję obron­ną go­spo­da­rza. Opi­sa­no zja­wi­sko na­si­lo­ne­go przy­le­ga­nia bak­te­rii do ko­mó­rek na­błon­ka czę­ści ust­nej gar­dła u pa­la­czy i cho­rych na PO­ChP ze skłon­no­ścią do za­ostrzeń.49 Nie wia­do­mo, czy zja­wi­sko to do­ty­czy rów­nież dol­nych dróg od­de­cho­wych.

Nieswoisty układ od­por­no­ścio­wy ja­ko pierw­szy re­agu­je na po­ja­wie­nie się bak­te­rii w dro­gach od­de­cho­wych. Ze­staw róż­no­rod­nych bia­łek re­cep­to­ro­wych go­spo­da­rza, zwa­nych re­cep­to­ra­mi roz­po­zna­ją­cy­mi wzor­ce (pat­tern­-re­co­gni­tion re­cep­tors), ini­cju­je roz­wój nie­swo­istej re­ak­cji za­pal­nej na drob­no­ustro­je dzię­ki zróż­ni­co­wa­nym mo­le­ku­łom, któ­re wy­biór­czo roz­po­zna­ją pa­to­ge­ny (tab. 2). Klu­czo­wą ro­lę w obro­nie go­spo­da­rza przed bak­te­ryj­ny­mi za­ka­że­nia­mi dróg od­de­cho­wych od­gry­wa­ją re­cep­to­ry Toll­-po­dob­ne, re­cep­to­ry NOD (nuc­le­oti­de­-bin­ding oli­go­me­ri­za­tion do­ma­in pro­te­ins – domena oligomeryzacji wiążąca nukleotyd) i in­ne biał­ka re­cep­to­ro­we, któ­re ak­ty­wu­ją róż­ne ścież­ki sy­gna­ło­we.50,51 U pa­la­czy i cho­rych na PO­ChP ob­ser­wu­je się zmniej­sze­nie eks­pre­sji TLR­-2 na ma­kro­fa­gach pę­che­rzy­ko­wych, a w cięż­kim PO­ChP zmniej­sze­nie eks­pre­sji TLR­-4 na ko­mór­kach na­błon­ka ja­my no­so­wej i tcha­wi­cy.52,53 Ją­dro­wy czyn­nik κB (NF­-κB) jest jed­nym z kil­ku czyn­ni­ków trans­kryp­cyj­nych re­gu­lu­ją­cych du­żą licz­bę ge­nów, włą­cza­jąc ge­ny ko­du­ją­ce cy­to­ki­ny, che­mo­ki­ny i in­ne me­dia­to­ry za­pa­le­nia, któ­rych eks­pre­sja wzra­sta w PO­ChP.54,55 An­ty­ge­ny bak­te­ryj­ne w ukła­dzie od­de­cho­wym ak­ty­wu­ją rów­nież in­ne, po­za NF­-κB, ścież­ki sy­gna­ło­we, w tym trans­for­mu­ją­cy czyn­nik wzro­stu β (TGFβ), Smad, ak­ty­wo­wa­ną mio­ge­nem ki­na­zę p38 i ki­na­zę fos­fa­ty­dy­lo­ino­zy­to­lu 3 (tab. 2).56

Po­za ak­ty­wa­cją ście­żek sy­gna­ło­wych wy­zwa­la­ją­cych nieswoistą re­ak­cję za­pal­ną bak­te­ryj­ne li­gan­dy, ta­kie jak P6 H. in­flu­en­zae, ak­ty­wu­ją ścież­ki pro­wa­dzą­ce do zwięk­szo­nej trans­kryp­cji ge­nów ko­du­ją­cych mu­cy­nę.57 W ten spo­sób li­gan­dy bak­te­rii ak­ty­wu­ją ścież­ki sy­gna­ło­we uczest­ni­czą­ce za­rów­no w obron­nej re­ak­cji za­pal­nej, jak i w pa­to­ge­ne­zie PO­ChP, w wy­ni­ku in­du­ko­wa­nia za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych i na­si­le­nia wy­twa­rza­nia mu­cy­ny.

Błędne koło

W wy­ni­ku upo­śle­dze­nia nie­swo­istych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc na­stę­pu­je roz­wój za­ka­żeń dol­nych dróg od­de­cho­wych. Pa­to­ge­ny ukła­du od­de­cho­we­go, przez dal­sze upo­śle­dza­nie nie­swo­istych me­cha­ni­zmów obron­nych, po­wo­du­ją z ko­lei utrzy­my­wa­nie się prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia – po­wsta­je błęd­ne ko­ło (ryc. 3). Bak­te­rie H. in­flu­en­zae i P. aeru­gi­no­sa, któ­re są naj­częst­szy­mi pa­to­ge­na­mi prze­wle­kłych za­ka­żeń w PO­ChP, na­si­la­ją wy­dzie­la­nie ślu­zu, za­kłó­ca­ją pra­cę apa­ra­tu ślu­zo­wo­-rzę­sko­we­go i uszka­dza­ją na­bło­nek dróg od­de­cho­wych, cze­go wy­ni­kiem jest upo­śle­dze­nie kli­ren­su ślu­zo­wo­-rzę­sko­we­go.58 Skład­ni­ki bu­dul­co­we H. in­flu­en­zae, ta­kie jak li­po­oli­go­sa­cha­ry­dy i biał­ko P6, są sil­ny­mi ak­ty­wa­to­ra­mi me­dia­to­rów za­pal­nych w na­błon­ku dróg od­de­cho­wych i w pę­che­rzy­ko­wych ma­kro­fa­gach (tab. 2).12,59,60 H. in­flu­en­zae in­du­ku­je śmierć neu­tro­fi­lów, a wie­lo­krot­na eks­po­zy­cja my­szy na li­zat H. in­flu­en­zae pro­wa­dzi do zmian pa­to­lo­gicz­nych, któ­re od­po­wia­da­ją PO­ChP.61,62

Upo­śle­dze­nie nieswoistych me­cha­ni­zmów obron­nych płuc i in­te­rak­cje za­cho­dzą­ce po­mię­dzy go­spo­da­rzem a pa­to­ge­nem oraz wpływ tych czyn­ni­ków na roz­wój ostre­go i prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w PO­ChP to zja­wi­ska po­twier­dzo­ne i prze­ma­wia­ją­ce za hi­po­te­zą błęd­ne­go ko­ła. Wpływ in­du­ko­wa­ne­go za­ka­że­niem za­pa­le­nia na pro­gre­sję PO­ChP nie zo­stał jed­nak do­tych­czas jed­no­znacz­nie po­twier­dzo­ny.

Antybiotykoterapia w PO­ChP

An­ty­bio­ty­ko­te­ra­pia jest ko­rzyst­na w le­cze­niu umiar­ko­wa­nych i cięż­kich za­ostrzeń, szcze­gól­nie gdy jed­nym z ich ob­ja­wów jest rop­na plwo­ci­na.63 Z ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych wy­ni­ka, że czyn­ni­ka­mi prze­po­wia­da­ją­cy­mi nie­ko­rzyst­ny kli­nicz­ny prze­bieg cho­ro­by po za­ostrze­niu są za­awan­so­wa­ny wiek, cięż­ka ob­tu­ra­cja oskrze­li i współ­wy­stę­po­wa­nie cho­rób ukła­du krą­że­nia.64 Wie­lu spe­cja­li­stów, w tym au­to­rzy, opo­wia­da­ją się za wie­lo­stop­nio­wym al­go­ryt­mem, uwzględ­nia­ją­cym te czyn­ni­ki ry­zy­ka.65,66 Pro­pa­gu­je on roz­waż­ne sto­so­wa­nie an­ty­bio­ty­ków, uwzględ­nia­nie roz­wo­ju opor­no­ści na nie oraz sub­op­ty­mal­ne­go efek­tu kli­nicz­ne­go. Al­go­ryt­mu te­go nie pod­da­no jed­nak pro­spek­tyw­nej wa­li­da­cji. Me­to­dę opar­tą na tych za­sa­dach ob­ra­zu­je ry­ci­na 4.

Ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne przed 1970 r. wy­ka­zy­wa­ły nie­wiel­ką ko­rzyść ze sto­so­wa­nia an­ty­bio­ty­ków w pro­fi­lak­ty­ce za­ostrzeń PO­ChP.67 Po uwzględ­nie­niu moż­li­wo­ści roz­wo­ju opor­no­ści oraz wy­stą­pie­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z prze­wle­kłym przyj­mo­wa­niem an­ty­bio­ty­ków ko­rzy­ści te wy­da­ją się i tak prze­ce­nio­ne. W pro­wa­dzo­nych obec­nie ba­da­niach po­now­nie oce­nia się, czy pul­sy an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii lub prze­ciw­za­pal­ne wła­ści­wo­ści nie­któ­rych an­ty­bio­ty­ków, np. ma­kro­li­dów, mo­gą być ko­rzyst­ne w pro­fi­lak­ty­ce za­ostrzeń (do­stęp­ne na Ci­lin­cal­Trials.gov nu­me­ry NCT00739648, NCT00473460 i NCT00325897). Wy­ni­ki tych ba­dań kli­nicz­nych da­dzą od­po­wiedź, czy w wy­bra­nych gru­pach pa­cjen­tów z PO­ChP ta­ka pro­fi­lak­ty­ka po­win­na być sto­so­wa­na.

Przyszłe kierunki badań

Pro­blem in­te­rak­cji po­mię­dzy czyn­ni­ka­mi śro­do­wi­sko­wy­mi, wi­ru­sa­mi i bak­te­ria­mi w pa­to­ge­ne­zie za­ostrzeń PO­ChP wy­ma­ga dal­szych ba­dań. Two­rze­nie od­po­wied­nich mo­de­li zwie­rzę­cych, ba­da­nia nad prak­tycz­nym zna­cze­niem do­tych­cza­so­wych od­kryć oraz dal­sze ba­da­nia pod­sta­wo­we nad me­cha­ni­zma­mi i na­stęp­stwa­mi zja­wisk okre­śla­nych mia­nem błęd­ne­go ko­ła do­star­czą no­wych in­for­ma­cji na te­mat ro­li za­ka­że­nia w PO­ChP. Trwa­ją ba­da­nia nad no­wy­mi, in­te­re­su­ją­cy­mi me­to­da­mi te­ra­peu­tycz­ny­mi, ta­ki­mi jak pod­no­sze­nie lub mo­du­la­cja wro­dzo­nej i na­by­tej od­por­no­ści oraz swo­iste te­ra­pie prze­ciw drob­no­ustro­jom.

Oświadczenie
Artykuł finansowany z grantów National Heart, Blood, and Lung Institute, National Institute of Allergy and Infectious Diseases i Department of Veterans Affairs Merit Review Award Program.
Dr Sethi zgłosił, że otrzymywał honoraria za konsultacje od firmy Bayer, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Transave i Mpex, za wykłady od firmy Pfizer i Sanofi-Aventis, oraz granty od firmy Bayer i GlaxoSmithKline, posiada patent na antygen szczepionkowy M. catarrhalis i patent na test diagnostyczny plwociny wykrywający zakażenia bakteryjne. Dr Murphy zgłosił, że otrzymywał honoraria za konsultacje od firm GlaxoSmithKline, Merck, Mpex i grant od firmy Sanofi-Aventis oraz ma licencję na antygeny szczepionkowe z firmą Wyeth, posiada także patent związany z antygenami szczepionkowymi. Nie zgłoszono innych potencjalnych przyczyn konfliktu interesów dotyczących tego artykułu.
From The New En­gland Jo­ur­nal of Me­di­ci­ne 2008;359:2355-65. Trans­la­ted and re­prin­ted in its en­ti­re­ty by per­mis­sion of the Mas­sa­chu­setts Me­di­cal So­cie­ty. Co­py­ri­ght 2008, 2009 © Mas­sa­chu­setts Me­di­cal So­cie­ty. All Ri­ghts Re­se­rved.

Pi­śmien­nic­two

1. R. The na­tu­ral hi­sto­ry of chro­nic air­flow ob­struc­tion. BMJ 1977;1:1645-8.

2. Ta­ger I, Spe­izer FE. Ro­le of in­fec­tion in chro­nic bron­chi­tis. N Engl J Med 1975;292:563-71.

3. Ro­sell A, Mon­só E, So­ler N, et al. Mi­cro­bio­lo­gic de­ter­mi­nants of exa­cer­ba­tion in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Arch In­tern Med 2005;165:891-7.

4. Ban­di V, Api­cel­la MA, Ma­son E, et al. Non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae in the lo­wer re­spi­ra­to­ry tract of pa­tients with chro­nic bron­chi­tis. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2001;164:2114-9.

5. So­ler N, Agu­sti C, An­grill J, Pu­ig De la Bel­la­ca­sa J, Tor­res A. Bron­cho­sco­pic va­li­da­tion of the si­gni­fi­can­ce of spu­tum pu­ru­len­ce in se­ve­re exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Tho­rax 2007;62:29-35.

6. Se­thi S, Se­thi R, Esch­ber­ger K, et al. Air­way bac­te­rial con­cen­tra­tions and exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med. 2007;176:356-61.

7. Se­thi S, Evans N, Grant BJB, Mur­phy TF. New stra­ins of bac­te­ria and exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. N Engl J Med 2002;347:465-71.

8. Mur­phy TF, Brau­er AL, Se­thi S, Ki­lian M, Cai X, Les­se AJ. Ha­emo­phi­lus ha­emo­ly­ti­cus: a hu­man re­spi­ra­to­ry tract com­men­sal to be di­stin­gu­ished from Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae. J In­fect Dis 2007; 195:81-9.

9. Mur­phy TF, Brau­er AL, Grant BJ, Se­thi S. Mo­ra­xel­la ca­tar­r­ha­lis in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase: bur­den of di­se­ase and im­mu­ne re­spon­se. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2005;172:195-9.

10. Mur­phy TF, Brau­er AL, Esch­ber­ger K, et al. Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2008;177:853-60.

11. Fer­na­ays MM, Les­se AJ, Se­thi S, Cai X, Mur­phy TF. Dif­fe­ren­tial ge­no­me con­tents of non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae stra­ins from adults with chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. In­fect Im­mun 2006;74:3366-74.

12. Chin CL, Man­zel LJ, Leh­man EE, et al. Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae from pa­tients with chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase exa­cer­ba­tion in­du­ce mo­re in­flam­ma­tion than co­lo­ni­zers. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2005;172:85-91.

13. Se­thi S, Wro­na C, Grant BJB, Mur­phy TF. Stra­in spe­ci­fic im­mu­ne re­spon­se to Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2004;169:448-53.

14. Abe Y, Mur­phy TF, Se­thi S, et al. Lym­pho­cy­te pro­li­fe­ra­ti­ve re­spon­se to P6 of Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae is as­so­cia­ted with re­la­ti­ve pro­tec­tion from exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2002;165:967-71.

15. Gom­pertz S, O’Brien C, Bay­ley DL, Hill SL, Stoc­kley RA. Chan­ges in bron­chial in­flam­ma­tion du­ring acu­te exa­cer­ba­tions of chro­nic bron­chi­tis. Eur Re­spir J 2001;17:1112-9.

16. Wil­kin­son TM, Hurst JR, Pe­re­ra WR, Wilks M, Do­nald­son GC, We­dzi­cha JA. Ef­fect of in­te­rac­tions be­twe­en lo­wer Air­ways bac­te­rial and rhi­no­vi­ral in­fec­tion in exa­cer­ba­tions of COPD. Chest 2006;129:317-24.

17. Se­thi S, Wro­na C, Esch­ber­ger K, Lob­bins P, Cai X, Mur­phy TF. In­flam­ma­to­ry pro­fi­le of new bac­te­rial stra­in exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2008;177:491-7.

18. Whi­te AJ, Gom­pertz S, Bay­ley DL, et al. Re­so­lu­tion of bron­chial in­flam­ma­tion is re­la­ted to bac­te­rial era­di­ca­tion fol­lo­wing tre­at­ment of exa­cer­ba­tions of chro­nic bron­chi­tis. Tho­rax 2003;58:680-5.

19. Se­emun­gal T, Har­per­-Owen R, Bhow­mik A, et al. Re­spi­ra­to­ry vi­ru­ses, symp­toms, and in­flam­ma­to­ry mar­kers in acu­te exa­cer­ba­tions and sta­ble chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2001;164:1618-23.

20. Roh­de G, Wie­the­ge A, Borg I, et al. Re­spi­ra­to­ry vi­ru­ses in exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase re­qu­iring ho­spi­ta­li­sa­tion: a ca­se­-con­trol stu­dy. Tho­rax 2003;58:37-42.

21. Pa­pi A, Bel­let­ta­to CM, Brac­cio­ni F, et al. In­fec­tions and air­way in­flam­ma­tion in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase se­ve­re exa­cer­ba­tions. Am J Re­spir Crit Ca­re Med. 2006;173:1114-21.

22. Gre­en­berg SB, Al­len M, Wil­son J, At­mar RL. Re­spi­ra­to­ry vi­ral in­fec­tions in adults with and wi­tho­ut chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med. 2000;162:167-73.

23. Pa­pa­do­po­ulos NG, Ba­tes PJ, Bar­din PG, et al. Rhi­no­vi­ru­ses in­fect the lo­wer air­ways. J In­fect Dis 2000;181:1875-84.

24. Mal­lia P, John­ston SL. How vi­ral in­fec­tions cau­se exa­cer­ba­tion of air­way di­se­ases. Chest 2006;130:1203-10.

25. Fal­sey AR, Hen­nes­sey PA, For­mi­ca MA, Cox C, Walsh EE. Re­spi­ra­to­ry syn­cy­tial vi­rus in­fec­tion in el­der­ly and high­-risk adults. N Engl J Med 2005;352:1749-59.

26. Ha­me­lin ME, Côté S, La­for­ge J, et al. Hu­man me­ta­pneu­mo­vi­rus in­fec­tion in adults with com­mu­ni­ty­-acqu­ired pneu­mo­nia and exa­cer­ba­tion of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Clin In­fect Dis 2005;41:498-502.

27. Ava­dha­nu­la V, Ro­dri­gu­ez CA, De­vin­cen­zo JP, et al. Re­spi­ra­to­ry vi­ru­ses au­gment the ad­he­sion of bac­te­rial pa­tho­gens to re­spi­ra­to­ry epi­the­lium in a vi­ral spe­cies­- and cell ty­pe­-de­pen­dent man­ner. J Vi­rol 2006;80:1629-36.

28. Saj­jan US, Jia Y, New­comb DC, et al. H. in­flu­en­zae po­ten­tia­tes air­way epi­the­lial cell re­spon­ses to rhi­no­vi­rus by in­cre­asing ICAM­-1 and TLR3 expres­sion. FA­SEB J 2006;20:2121-3.

29. Mur­phy TF, Brau­er AL, Schif­f­ma­cher AT, Se­thi S. Per­si­stent co­lo­ni­za­tion by Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2004;170:266-72.

30. Se­thi S, Ma­lo­ney J, Gro­ve L, Wro­na C, Be­ren­son CS. Air­way in­flam­ma­tion and bron­chial bac­te­rial co­lo­ni­za­tion in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2006;173:991-8.

31. Bres­ser P, Out TA, van Al­phen L, Jan­sen HM, Lut­ter R. Air­way in­flam­ma­tion in no­nob­struc­ti­ve and ob­struc­ti­ve chro­nic bron­chi­tis with chro­nic Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae air­way in­fec­tion: com­pa­ri­son with no­nin­fec­ted pa­tients with chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2000;162:947-52.

32. Ba­ner­jee D, Kha­ir OA, Ho­ney­bo­ur­ne D. Im­pact of spu­tum bac­te­ria on Air­ways in­flam­ma­tion and he­alth sta­tus in cli­ni­cal sta­ble COPD. Eur Re­spir J 2004;23:685-91.

33. So­ler N, Ewig S, Tor­res A, Fi­lel­la X, Gon­za­lez J, Za­ubet A. Air­way in­flam­ma­tion and bron­chial mi­cro­bial pat­terns in pa­tients with sta­ble chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Eur Re­spir J 1999;14:1015-22.

34. Ta­ni­no M, Bet­suy­aku T, Ta­key­abu K, et al. In­cre­ased le­vels of in­ter­leu­kin­-8 in BAL flu­id from smo­kers su­scep­ti­ble to­pul­mo­na­ry em­phy­se­ma. Tho­rax 2002;57:405-11.

35. O’Don­nell RA, Pe­ebles C, Ward JA, et al. Re­la­tion­ship be­twe­en pe­ri­phe­ral Air­ways dys­func­tion, air­way ob­struc­tion, and neu­tro­phi­lic in­flam­ma­tion in COPD. Tho­rax 2004;59:837-42.

36. Fu­ke S, Bet­suy­aku T, Na­su­ha­ra Y, Mo­ri­ka­wa T, Ka­toh H, Ni­shi­mu­ra M. Che­mo­ki­nes in bron­chio­lar epi­the­lium in the de­ve­lop­ment of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Cell Mol Biol 2004;31:405-12.

37. Hogg JC, Chu F, Uto­ka­parch S, et al. The na­tu­re of small­-air­way ob­struc­tion in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. N Engl J Med 2004;350:2645-53.

38. Pa­tel IS, Vla­hos I, Wil­kin­son TM, et al. Bron­chiec­ta­sis, exa­cer­ba­tion in­di­ces, and in­flam­ma­tion in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2004;170:400-7.

39. Mor­ris A, Sciur­ba FC, Le­be­de­va IP, et al. As­so­cia­tion of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase se­ve­ri­ty and Pneu­mo­cy­stis co­lo­ni­za­tion. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2004;170:408-13.

40. Bla­si F, Da­ma­to S, Co­sen­ti­ni R, et al. Chla­my­dia pneu­mo­niae and chro­nic bron­chi­tis: as­so­cia­tion with se­ve­ri­ty and bac­te­rial cle­aran­ce fol­lo­wing tre­at­ment. Tho­rax 2002;57:672-6.

41. Diaz PT, King MA, Pacht ER, et al. In­cre­ased su­scep­ti­bi­li­ty to pul­mo­na­ry em­phy­se­ma among HIV­-se­ro­po­si­ti­ve smo­kers. Ann In­tern Med 2000;132:369-72.

42. Re­ta­ma­les I, El­liott WM, Me­shi B, et al. Am­pli­fi­ca­tion of in­flam­ma­tion in em­phy­se­ma and its as­so­cia­tion with la­tent ade­no­vi­ral in­fec­tion. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2001;164:469-73.

43. Star­ner TD, Zhang N, Kim G, Api­cel­la MA, McCray PB Jr. Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae forms bio­films on air­way epi­the­lia: im­pli­ca­tions in cy­stic fi­bro­sis. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2006;174:213-20.

44. Bet­suy­aku T, Ku­ro­ki Y, Na­gai K, Na­su­ha­ra Y, Ni­shi­mu­ra M. Ef­fects of age­ing and smo­king on SP­-A and SP­-D le­vels in bron­cho­alve­olar la­va­ge flu­id. Eur Re­spir J 2004;24:964-70.

45. Tay­lor DC, Cripps AW, Clan­cy RL. A po­ssi­ble ro­le for ly­so­zy­me in de­ter­mi­ning acu­te exa­cer­ba­tion in chro­nic bron­chi­tis. Clin Exp Im­mu­nol 1995;102:406-16.

46. Gom­pertz S, Bay­ley DL, Hill SL, Stoc­kley RA. Re­la­tion­ship be­twe­en Air­ways in­flam­ma­tion and the fre­qu­en­cy of exa­cer­ba­tions in pa­tients with smo­king re­la­ted COPD. Tho­rax 2001;56:36-41.

47. Be­ren­son CS, Wro­na CT, Gro­ve LJ, et al. Im­pa­ired alve­olar ma­cro­pha­ge re­spon­se to Ha­emo­phi­lus an­ti­gens in chro­nic ob­struc­ti­ve lung di­se­ase. Am J Re­spir Crit Ca­re Med 2006;174:31-40.

48. Be­ren­son CS, Gar­lipp MA, Gro­ve LJ, Ma­lo­ney J, Se­thi S. Im­pa­ired pha­go­cy­to­sis of non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae by hu­man alve­olar ma­cro­pha­ges in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. J In­fect Dis 2006;194:1375-84.

49. Ar­ca­vi L, Be­no­witz NL. Ci­ga­ret­te smo­king and in­fec­tion. Arch In­tern Med. 2004;164:2206-16.

50. Mal­ley R, Hen­ne­ke P, Mor­se SC, et al. Re­co­gni­tion of pneu­mo­ly­sin by Toll­-li­ke re­cep­tor 4 con­fers re­si­stan­ce to pneu­mo­coc­cal in­fec­tion. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:1966-71.

51. Rat­ner AJ, Agu­ilar JL, Shche­pe­tov M, Ly­sen­ko ES, We­iser JN. No­d1 me­dia­tes cy­to­pla­smic sen­sing of com­bi­na­tions of extra­cel­lu­lar bac­te­ria. Cell Mi­cro­biol 2007;9:1343-51.

52. Dro­emann D, Gold­mann T, Tie­dje T, Za­bel P, Dal­hoff K, Scha­af B. Toll­-li­ke re­cep­tor 2 expres­sion is de­cre­ased on alve­olar ma­cro­pha­ges in ci­ga­ret­te smo­kers and COPD pa­tients. Re­spir Res 2005;6:68.

53. Ma­cRed­mond RE, Gre­ene CM, Dor­sche­id DR, McE­lva­ney NG, O’Ne­ill SJ. Epi­the­lial expres­sion of TLR4 is mo­du­la­ted in COPD and by ste­ro­ids, sal­me­te­rol and ci­ga­ret­te smo­ke. Re­spir Res 2007;8:84.

54. Shu­to T, Xu H, Wang B, et al. Ac­ti­va­tion of NF­-kap­pa B by non­ty­pe­able He­mo­phi­lus in­flu­en­zae is me­dia­ted by toll­li­ke re­cep­tor 2-TA­K1­-de­pen­dent NIK­-IKK al­pha/be­ta­-I kap­pa B al­pha and MKK3/ 6-p38 MAP ki­na­se si­gna­ling pa­th­ways in epi­the­lial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:8774-9.

55. Di Ste­fa­no A, Ca­ra­mo­ri G, Oates T, et al. In­cre­ased expres­sion of nuc­le­ar fac­tor­kap­paB in bron­chial biop­sies from smo­kers and pa­tients with COPD. Eur Re­spir J 2002;20:556-63.

56. Mi­ka­mi F, Gu H, Jo­no H, An­da­li­bi A, Kai H, Li JD. Epi­der­mal growth fac­tor re­cep­tor acts as a ne­ga­ti­ve re­gu­la­tor for bac­te­rium non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae­- in­du­ced Toll­-li­ke re­cep­tor 2 expres­sion via an Src­-de­pen­dent p38 mi­to­gen­- ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se si­gna­ling pa­th­way. J Biol Chem 2005;280:36185-94.

57. Ha U, Lim JH, Jo­no H, et al. A no­vel ro­le for Ikap­paB ki­na­se (IKK) al­pha and IK­K­be­ta in ERK­-de­pen­dent up­-re­gu­la­tion of MU­C5AC mu­cin trans­crip­tion by Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae. J Im­mu­nol 2007;178:1736-47.

58. Chen R, Lim JH, Jo­no H, et al. Non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae li­po­pro­te­in P6 in­du­ces MU­C5AC mu­cin trans­crip­tion via TLR2­-TA­K1­-de­pen­dent p38 MAPK­-AP1 and IK­K­be­ta­-Ikap­pa­Bal­pha­- NF­-kap­paB si­gna­ling pa­th­ways. Bio­chem Bio­phys Res Com­mun 2004;324:1087-94.

59. Be­ren­son CS, Mur­phy TF, Wro­na CT, Se­thi S. Outer mem­bra­ne pro­te­in P6 of non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae is a po­tent and se­lec­ti­ve in­du­cer of hu­man ma­cro­pha­ge pro­in­flam­ma­to­ry cy­to­ki­nes. In­fect Im­mun 2005;73:2728-35.

60. Cle­mans DL, Bau­er RJ, Han­son JA, et al. In­duc­tion of pro­in­flam­ma­to­ry cy­to­ki­nes by hu­man re­spi­ra­to­ry epi­the­lial cells after sti­mu­la­tion by non­ty­pe­able Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae. In­fect Im­mun 2000;68:4430-40.

61. Nay­lor EJ, Bak­stad D, Bif­fen M, et al. Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae in­du­ces neu­tro­phil ne­cro­sis: a ro­le in chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase? Am J Re­spir Cell Mol Biol 2007;37:135-43.

62. Mo­ghad­dam SJ, Cle­ment CG, De la Ga­rza MM, et al. Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae ly­sa­te in­du­ces aspects of the chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase phe­no­ty­pe. Am J Re­spir Cell Mol Biol 2008;38:629-38.

63. Ram FS, Ro­dri­gu­ez­-Ro­isin R, Gra­na­dos­-Na­var­re­te A, Gar­cia­-Ay­me­rich J, Bar­nes NC. An­ti­bio­tics for exa­cer­ba­tions of chro­nic ob­struc­ti­ve pul­mo­na­ry di­se­ase. Co­chra­ne Da­ta­ba­se Syst Rev 2006;2:CD004403.

64. Mi­ra­vi­tl­les M, Mu­rio C, Gu­er­re­ro T. Fac­tors as­so­cia­ted with re­lap­se after am­bu­la­to­ry tre­at­ment of acu­te exa­cer­ba­tions of chro­nic bron­chi­tis. Eur Re­spir J 2001;17:928-33.

65. The Glo­bal In­i­tia­ti­ve for Ob­struc­ti­ve Lung Di­se­ase ho­me pa­ge. (Ac­ces­sed No­vem­ber 3, 2008, at http://www.gold­copd.com.)

66. Bal­ter MS, La For­ge J, Low DE, Man­dell L, Gros­sman RF. Ca­na­dian gu­ide­li­nes for the ma­na­ge­ment of acu­te exa­cer­ba­tions of chro­nic bron­chi­tis. Can Re­spir J 2003;10:Suppl B:3B­-32B.

67. Black P, Stay­ko­va T, Chac­ko E, Ram FS, Po­ole P. Pro­phy­lac­tic an­ti­bio­tic the­ra­py for chro­nic bron­chi­tis. Co­chra­ne Da­ta­ba­se Syst Rev 2003;1:CD004105.

Komentarz

dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska, Klinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii, Katedra Pneumonologii i Alergologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N. Barlickiego UM, Łódź

Small izabela kupry%c5%9b lipi%c5%84sk opt

dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska

Prze­wle­kła ob­tu­ra­cyj­na cho­ro­ba płuc na­le­ży do naj­częst­szych cho­rób ukła­du od­de­cho­we­go – obec­nie cho­ru­je na nią oko­ło 210 mln osób na świe­cie. Cho­ro­ba ta jest po­nad­to czwar­tą przy­czy­ną zgo­nów, a spo­wo­do­wa­na nią umie­ral­ność wciąż ro­śnie. PO­ChP jest za­tem nie­ba­ga­tel­nym pro­ble­mem zdro­wot­nym współ­cze­snych spo­łe­czeństw.

Głów­nym i nie­pod­wa­żal­nym czyn­ni­kiem etio­lo­gicz­nym w PO­ChP jest dym ty­to­nio­wy, z ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych w ostat­nich la­tach wy­ni­ka jed­nak, że istot­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie i pro­gre­sji tej cho­ro­by mo­gą od­gry­wać rów­nież czyn­ni­ki in­fek­cyj­ne.

Za utrzy­my­wa­nie ja­ło­we­go śro­do­wi­ska w płu­cach od­po­wia­da­ją nie­swo­iste i swo­iste me­cha­ni­zmy obron­ne. Ich osła­bie­nie pro­wa­dzi do za­sie­dle­nia dróg od­de­cho­wych przez pa­to­ge­ny. U cho­rych na PO­ChP w 25-50% przy­pad­ków w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by moż­na wy­kryć pa­to­gen­ne drob­no­ustro­je, bez kli­nicz­nych ob­ja­wów ostrej in­fek­cji. Po­cząt­ko­wo uwa­ża­no, że bak­te­rie tyl­ko ko­lo­ni­zu­ją dro­gi od­de­cho­we, ale w kil­ku ostat­nich ba­da­niach wy­ka­za­no, że ich obec­ność w dro­gach od­de­cho­wych wią­że się z re­ak­cją za­pal­ną i im­mu­no­lo­gicz­ną go­spo­da­rza.

W prze­bie­gu PO­ChP okre­so­wo do­cho­dzi do za­ostrzeń, któ­re cha­rak­te­ry­zu­ją się zmia­ną na­si­le­nia prze­wle­kłych ob­ja­wów – dusz­no­ści, kasz­lu lub od­krztu­sza­nia plwo­ci­ny, czę­sto ze zmia­ną cha­rak­te­ru plwo­ci­ny ze ślu­zo­wej na ślu­zo­wo­-rop­ną lub rop­ną. Ob­ja­wom tym mo­gą to­wa­rzy­szyć wzrost tem­pe­ra­tu­ry cia­ła, czę­sto­ści od­de­chów i czę­sto­ści ak­cji ser­ca oraz za­bu­rze­nia ryt­mu ser­ca. Za­ostrze­nie mo­że być przy­czy­ną nie­wy­dol­no­ści od­de­cho­wej i krą­że­nio­wej. Cięż­kie za­ostrze­nia znacz­nie po­gar­sza­ją ro­ko­wa­nie cho­re­go i są bez­po­śred­nim za­gro­że­niem dla je­go ży­cia.

Uwa­ża się, że naj­częst­szą przy­czy­ną za­ostrzeń są in­fek­cje. Ze wzglę­du na obec­ność bak­te­rii w dro­gach od­de­cho­wych w okre­sie sta­bil­nym cho­ro­by i trud­no­ści w uzy­ska­niu dia­gno­stycz­ne­go ma­te­ria­łu z dol­nych dróg od­de­cho­wych, trud­no jest oce­nić ro­lę in­fek­cji w za­ostrze­niach i zi­den­ty­fi­ko­wać pa­to­gen. Ba­da­nia epi­de­mio­lo­gicz­ne opar­te na ma­te­ria­le bron­cho­sko­po­wym wy­ka­zu­ją, że za 50% za­ostrzeń mo­gą być od­po­wie­dzial­ne bak­te­rie; wi­ru­sy iden­ty­fi­ko­wa­ne są w 1/3 do 2/3 przy­pad­ków.

Z per­spek­ty­wy prak­ty­ki kli­nicz­nej na­dal istot­ne jest py­ta­nie, ja­ki an­ty­bio­tyk po­dać i kie­dy włą­czyć go do le­cze­nia. Ba­da­nia nad za­sto­so­wa­niem an­ty­bio­ty­ków w pro­fi­lak­ty­ce za­ostrzeń wy­ka­za­ły brak sku­tecz­no­ści ta­kie­go po­stę­po­wa­nia. Wy­ka­za­no sku­tecz­ność an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pii w przy­pad­ku za­ostrzeń PO­ChP, szcze­gól­nie je­śli w ich ob­ra­zie po­ja­wia­ją się jed­no­cze­śnie trzy głów­ne ob­ja­wy: dusz­ność, zwięk­sze­nie ob­ję­to­ści od­krztu­sza­nej plwo­ci­ny i jej rop­ny cha­rak­ter. Za­ob­ser­wo­wa­no więk­szą umie­ral­ność u pa­cjen­tów sztucz­nie wen­ty­lo­wa­nych, u któ­rych nie za­sto­so­wa­no an­ty­bio­ty­ku. Wy­tycz­ne GOLD za­le­ca­ją dla­te­go po­da­nie an­ty­bio­ty­ku u cho­rych: z za­ostrze­niem PO­ChP, u któ­rych wy­stą­pi­ły trzy głów­ne ob­ja­wy; z za­ostrza­niem PO­ChP, u któ­rych wy­stą­pi­ły dwa z głów­nych ob­ja­wów, je­śli na­si­le­nie rop­ne­go cha­rak­te­ru jest jed­nym z nich; u cho­rych z cięż­ki­mi za­ostrze­nia­mi, sztucz­nie wen­ty­lo­wa­nych.

Naj­częst­szym pa­to­ge­nem izo­lo­wa­nym w ła­god­nych za­ostrze­niach jest S. pneu­mo­nia. U pa­cjen­tów z bar­dziej na­si­lo­ną ob­tu­ra­cją dróg od­de­cho­wych, częst­szy­mi za­ostrze­nia­mi i cho­ro­ba­mi współ­to­wa­rzy­szą­cy­mi czę­ściej izo­lo­wa­ne są H. in­flu­en­zae i M. ca­tar­r­ha­lis. U cho­rych z cięż­ką ob­tu­ra­cją, ho­spi­ta­li­zo­wa­nych, u któ­rych an­ty­bio­ty­ki sto­so­wa­ne są przy­naj­mniej 4 ra­zy w ro­ku, naj­czę­ściej wy­kry­wa­ny jest P. aeru­gi­no­sa.

Typ pa­to­ge­nu i je­go wraż­li­wość na an­ty­bio­ty­ki de­ter­mi­nu­je wy­bór le­ku. W wa­run­kach am­bu­la­to­ryj­nych wy­bo­ru an­ty­bio­ty­ku do­ko­nu­je się naj­czę­ściej empirycznie, a sku­tecz­ność le­ku we­ry­fi­ko­wa­na jest kli­nicz­nie. De­cy­zje po­dej­mu­je się, opie­ra­jąc się na wie­dzy epi­de­mio­lo­gicz­nej do­ty­czą­cej flo­ry ba­te­ryj­nej oraz na re­gio­nal­nych da­nych o le­ko­opor­no­ści. Da­ne na te­mat wraż­li­wo­ści bak­te­rii po­cho­dzą z Pro­jek­tu Ale­xan­der (nie­ste­ty ma­ją już 10 lat). An­ty­bio­tyk za­sto­so­wa­ny w am­bu­la­to­ryj­nym le­cze­niu PO­ChP po­wi­nien dzia­łać na Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae i Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae. Le­kiem z wy­bo­ru jest amok­sy­cy­li­na (z kwa­sem kla­wu­la­no­wym). W Pol­sce, w po­rów­na­niu z in­ny­mi kra­ja­mi eu­ro­pej­ski­mi, S. pneu­mo­niae i Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae za­cho­wu­ją wciąż wy­so­ką wraż­li­wość na pe­ni­cy­li­ny – opor­ność wy­ka­zu­je od­po­wied­nio ok. 14% i 10% szcze­pów. W przy­pad­ku bak­te­rii Mo­ra­xel­la spp. opor­ność na pe­ni­cy­li­nę wy­ka­zu­je już ok. 90% szcze­pów (w tej sy­tu­acji po­win­no się za­sto­so­wać amok­sy­cy­li­nę z kwa­sem kla­wu­la­no­wym). W przy­pad­ku nad­wraż­li­wo­ści na pe­ni­cy­li­ny za­le­ca się ma­kro­lid dzia­ła­ją­cy prze­ciw Ha­emo­phi­lus in­flu­en­zae (kla­ry­tro­my­cy­na, azy­tro­my­cy­na) lub flu­oro­chi­no­lon dzia­ła­ją­cy prze­ciw Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae (le­wo­flok­sa­cy­na, mok­sy­flok­sa­cy­na). Je­śli ist­nie­je ry­zy­ko in­fek­cji Pseu­do­mo­nas, na­le­ży roz­wa­żyć cy­pro­flok­sa­cy­nę.

Przed­sta­wia­ny ar­ty­kuł jest kom­pen­dium ak­tu­al­nej wie­dzy na te­mat ro­li in­fek­cji w PO­ChP, po­cząw­szy od im­mu­no­lo­gii i pa­to­mor­fo­lo­gii, przez pa­to­fi­zjo­lo­gię, ob­ja­wy kli­nicz­ne, dia­gno­sty­kę, a koń­cząc na wy­tycz­nych do­ty­czą­cych le­cze­nia za­ka­żeń. Au­to­rzy się­ga­ją po róż­ne teo­rie, dys­ku­tu­ją je i pro­po­nu­ją prak­tycz­ne roz­wią­za­nia kli­nicz­nych pro­ble­mów. Od­po­wia­da­ją na py­ta­nie, kie­dy u cho­re­go z PO­ChP na­le­ży za­sto­so­wać an­ty­bio­ty­ko­te­ra­pię i udzie­la­ją ja­snych wska­zó­wek do­ty­czą­cych wy­bo­ru le­ków (tu na­le­ży przy­jąć po­praw­kę na da­ne o le­ko­opor­no­ści z Pol­ski), dla­te­go za­chę­cam wszyst­kich le­ka­rzy do za­po­zna­nia się z tą po­zy­cją pi­śmien­nic­twa.

Do góry