Utle­no­wa­nie

Utle­no­wa­ne LDL sta­no­wią za­sad­ni­cze ogni­wo pro­ce­su ate­ro­ge­ne­zy. Trud­no jed­no­znacz­nie po­twier­dzić bez­po­śred­nie an­ty­ok­sy­da­cyj­ne dzia­ła­nie sta­tyn, wia­do­mo jed­nak, że zmniej­sza­ją one stę­że­nie LDL, co ozna­cza re­duk­cję licz­by za­rów­no nie­utle­no­wa­nych, jak i utle­no­wa­nych czą­ste­czek tej li­po­pro­te­iny. Waż­na jest też ob­ser­wa­cja, że pod­czas sto­so­wa­nia ty­po­wych an­ty­ok­sy­dan­tów nie­wpły­wa­ją­cych na stę­że­nie LDL­-C, ta­kich jak wi­ta­mi­na E i β-ka­ro­ten, nie stwier­dzo­no zna­czą­cej re­duk­cji ry­zy­ka ser­co­wo--na­czy­nio­we­go; w nie­któ­rych ba­da­niach nie by­ło wręcz żad­nych róż­nic w po­rów­na­niu z gru­pą kon­tro­l­ną.²⁸

W ba­da­niach na zwie­rzę­tach wy­ka­za­no, że sta­ty­ny oprócz te­go, że zmniej­sza­ją stę­że­nie LDL­-C, to ha­mu­ją utle­no­wa­nie LDL, ale nie ma pew­no­ści, czy ob­ser­wa­cje te moż­na od­nieść tak­że do czło­wie­ka.²⁷ Wia­do­mo na­to­miast, że sto­so­wa­nie sta­tyn zmniej­sza two­rze­nie frak­cji utle­no­wa­nych LDL, choć me­cha­nizm ten nie jest oczy­wi­sty i mo­że cho­dzić za­rów­no o zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C, jak i zmniej­sze­nie utle­no­wa­nia LDL, al­bo też o kom­bi­na­cję tych efek­tów. Wraz ze zmniej­sze­niem ilo­ści utle­no­wa­nych LDL zmniej­sza się ilość mo­le­kuł ad­he­zyj­nych, che­mo­tak­sja ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go oraz spo­wal­nia pro­ces de­sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych.²⁹ Zi­den­ty­fi­ko­wa­no no­we wskaź­ni­ki pro­ce­su utle­no­wa­nia, któ­re obec­nie znaj­du­ją się na wcze­snym eta­pie ba­dań. Z kil­ko­ma z tych wskaź­ni­ków wią­że się du­że na­dzie­je, gdyż mo­gą peł­nić funk­cję za­rów­no wskaź­ni­ków ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, jak i na­rzę­dzia do ba­da­nia me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia sta­tyn.

Fos­fo­li­pa­za A₂ zwią­za­na z li­po­pro­te­ina­mi jest wy­dzie­la­na z ko­mó­rek pian­ko­wa­tych w blasz­kach miaż­dży­co­wych. Z du­żym praw­do­po­do­bień­stwem jest ona trans­por­to­wa­na przez LDL, a jej uwol­nie­nie jest moż­li­we do­pie­ro po utle­no­wa­niu LDL. Trwa­ją ba­da­nia nad przy­dat­no­ścią fos­fo­li­pa­zy A₂ ja­ko wskaź­ni­ka ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go, ba­da­na jest przede wszyst­kim czu­łość jej ozna­czeń u cho­rych z gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka z blasz­ka­mi bar­dzo za­gro­żo­ny­mi pęk­nię­ciem.¹⁵

Mie­lo­pe­rok­sy­da­za jest uwal­nia­na z ak­ty­wo­wa­nych ko­mó­rek ukła­du od­por­no­ścio­we­go i wy­da­je się przy­spie­szać tem­po pro­ce­su utle­no­wa­nia za­rów­no LDL, jak i HDL, pro­wa­dząc do zwięk­szo­ne­go two­rze­nia ko­mó­rek pian­ko­wa­tych. W ma­łych ba­da­niach wy­ka­za­no, że stę­że­nie mie­lo­pe­rok­sy­da­zy jest sko­re­lo­wa­ne z wy­stę­po­wa­niem za­wa­łów ser­ca u pa­cjen­tów z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca.²⁷

Utle­no­wa­ne LDL są praw­do­po­dob­nie bez­po­śred­nim mier­ni­kiem pro­ce­sów za­leż­nych od wol­nych rod­ni­ków zwią­za­nych z ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym. Obec­nie trwa­ją ba­da­nia ma­ją­ce wy­ka­zać, czy do­dat­ko­we ozna­cze­nia utle­no­wa­nych LDL są przy­dat­ne dla okre­śle­nia krót­ko­- i dłu­go­ter­mi­no­we­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Przed za­le­ce­niem uży­wa­nia wskaź­ni­ka, ja­kim są utle­no­wa­ne LDL, trze­ba usta­lić, czy jest moż­li­we ich do­kład­ne ozna­cze­nie w su­ro­wi­cy, a je­śli tak, to czy stę­że­nie utle­no­wa­nych LDL od­po­wied­nio od­zwier­cie­dla za­war­tość utle­no­wa­nych LDL w zmia­nach miaż­dży­co­wych w na­czy­niach.¹⁹

Sta­bi­li­za­cja blasz­ki miaż­dży­co­wej

Po­nad 75% ostrych za­wa­łów ser­ca zda­rza się z po­wo­du zmian miaż­dży­co­wych, któ­rych nie uzna­no za kry­tycz­ne w ba­da­niu an­gio­gra­ficz­nym.²⁹ Za­tem za uszko­dze­nie tych bla­szek od­po­wie­dzial­na jest ich struk­tu­ra, któ­ra pro­wa­dzi do de­sta­bi­li­za­cji i roz­wo­ju za­wa­łu ser­ca. W ba­da­niach ta­kich jak Fa­mi­lial Athe­ro­sc­le­ro­sis Tre­at­ment Stu­dy (FATS)³⁰ wy­ka­za­no, że sto­so­wa­nie sta­tyn mo­że mieć pe­wien wpływ sta­bi­li­zu­ją­cy na blasz­ki miaż­dży­co­we. We wspo­mnia­nym ba­da­niu u osób ze zwięk­szo­nym stę­że­niem LDL­-C le­czo­nych lo­wa­sta­ty­ną z ko­le­sty­po­lem lub nia­cy­ną z ko­le­sty­po­lem stwier­dzo­no 73% re­duk­cję ry­zy­ka zgo­nu/za­wa­łu ser­ca/re­wa­sku­la­ry­za­cji w po­rów­na­niu ze sto­so­wa­niem tyl­ko die­ty lub mo­no­te­ra­pii ko­le­sty­po­lem. Czę­stość nie­ko­rzyst­nych zda­rzeń kli­nicz­nych zmniej­szy­ła się, mi­mo że nie ob­ser­wo­wa­no istot­nych sta­ty­stycz­nie zmian w za­kre­sie wiel­ko­ści bla­szek miaż­dży­co­wych, co wska­zu­je na in­ny me­cha­nizm dzia­ła­nia sta­tyn niż tyl­ko spo­wal­nia­nie pro­gre­sji miaż­dży­cy.³⁰

Wraz z po­więk­sza­niem się miaż­dży­co­wych zmian w bło­nie we­wnętrz­nej na­czyń na sku­tek mi­gra­cji ko­mó­rek mię­śni gład­kich struk­tu­ra blasz­ki mo­że się zmie­niać, tak że blasz­ka jest al­bo sta­bil­na, al­bo po­dat­na na pęk­nię­cie, czy­li zde­sta­bi­li­zo­wa­na. Wy­da­je się to za­le­żeć od pro­li­fe­ra­cji ko­mó­rek mię­śni gład­kich i od zdol­no­ści na­czy­nia do syn­te­zy ko­la­ge­nu, z któ­re­go wy­twa­rza się róż­nej gru­bo­ści cza­pecz­ka włók­ni­sta po­kry­wa­ją­ca zmia­nę. Me­cha­ni­zmy sta­bi­li­za­cyj­ne są w cią­gły spo­sób za­bu­rza­ne przez za­pa­le­nie, za­krze­pi­cę i wol­ne rod­ni­ki tle­no­we, opi­sa­ne wcze­śniej w ar­ty­ku­le. Prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nia róż­no­rod­nych me­cha­ni­zmów sta­bi­li­za­cyj­ne­go od­dzia­ły­wa­nia sta­tyn na blasz­ki miaż­dży­co­we, ale każ­dy z nich wy­ma­ga jesz­cze dal­szej ana­li­zy.

Biał­ka Ras i Rho zwią­za­ne z tri­fos­fo­ra­nem gu­ano­zy­ny są od­po­wie­dzial­ne za pro­li­fe­ra­cję ko­mó­rek mię­śni gład­kich w ob­rę­bie zmian miaż­dży­co­wych w bło­nie we­wnętrz­nej. Syn­te­za obu tych bia­łek jest blo­ko­wa­na przez sta­ty­ny, co wy­ka­za­no w mo­de­lu in vi­tro. Za­tem sta­ty­ny mo­gą zmniej­szać pro­li­fe­ra­cję mię­śni gład­kich na­czyń i prze­rost ścia­ny na­czy­nio­wej.^11,31

Sta­ty­ny wy­da­ją się zmniej­szać stę­że­nie me­ta­lo­pro­te­inaz ma­cie­rzy. En­zy­my te są czę­ścio­wo od­po­wie­dzial­ne za de­gra­da­cję ko­la­ge­nu, co pro­wa­dzi do de­sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych. W ba­da­niach in vi­tro po­twier­dzo­no zaś, że zmniej­sze­nie stę­że­nia me­ta­lo­pro­te­inaz prze­kła­da się na więk­szą sta­bil­ność bla­szek miaż­dży­co­wych. Nie roz­strzy­gnię­to, czy sta­ty­ny zmniej­sza­ją stę­że­nie me­ta­lo­pro­te­inaz bez­po­śred­nio, czy też w wy­ni­ku zmniej­sza­nia licz­by ma­kro­fa­gów wy­twa­rza­ją­cych me­ta­lo­pro­te­ina­zy.²⁷

Ple­otro­po­we dzia­ła­nia sta­tyn, na któ­re skła­da­ją się przede wszyst­kim ich wła­ści­wo­ści prze­ciw­za­krze­po­we, prze­ciw­za­pal­ne i an­ty­ok­sy­da­cyj­ne, w spo­sób naj­bar­dziej wy­raź­ny pro­wa­dzą do sta­bi­li­za­cji bla­szek miaż­dży­co­wych. Sy­ner­gizm tych dzia­łań w sta­bi­li­za­cji bla­szek mo­że być wy­tłu­ma­cze­niem uni­kal­ne­go zja­wi­ska, ja­kim jest szyb­kie zmniej­sze­nie ry­zy­ka po­wi­kłań ser­co­wo­-na­czy­nio­wych pod­czas sto­so­wa­nia sta­tyn, nie­za­leż­ne­go od ich wpły­wu na li­pi­dy.

Roz­kurcz na­czyń za­leż­ny od śród­błon­ka

Sta­bi­li­za­cja bla­szek miaż­dży­co­wych przez sta­ty­ny mo­że roz­po­czy­nać się wraz ze zwięk­sze­niem śród­błon­ko­we­go wy­twa­rza­nia NO pod wpły­wem le­ków tej gru­py. Śród­błon­ko­wy NO jest od­po­wie­dzial­ny za pra­wi­dło­wą re­ak­tyw­ność na­czy­nio­roz­kur­czo­wą na­czyń krwio­no­śnych, a za­tem zwięk­sze­nie je­go syn­te­zy mo­że sko­ry­go­wać dys­funk­cję śród­błon­ka bę­dą­cą wcze­snym eta­pem ate­ro­ge­ne­zy. Teo­re­tycz­nie to od­dzia­ły­wa­nie sta­tyn na re­ak­tyw­ność tęt­nic mo­że tak­że zmniej­szać ry­zy­ko ser­co­wo­-na­czy­nio­we przez zmniej­sze­nie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. W ba­da­niu ASCOTT­-LLA wy­ka­za­no zna­mien­ne i szyb­kie zmniej­sze­nie ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze le­czo­nych sta­ty­na­mi.⁹

Nie jest ja­sne, czy sta­ty­ny ma­ją bez­po­śred­ni wpływ na funk­cję śród­błon­ka, ale ko­re­la­cja mię­dzy ich sto­so­wa­niem a po­pra­wą re­ak­tyw­no­ści na­czyń jest do­brze udo­ku­men­to­wa­na. W licz­nych ba­da­niach po­twier­dzo­no, że u osób otrzy­mu­ją­cych sta­ty­ny po­pra­wia się re­ak­tyw­ność tęt­ni­cy ra­mien­nej i roz­kurcz na­czyń za­leż­ny od NO. Po­nie­waż hi­per­cho­le­ste­ro­le­mia upo­śle­dza czyn­ność śród­błon­ka, nie wia­do­mo, czy hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce dzia­ła­nie sta­tyn w peł­ni tłu­ma­czy ich wpływ na śród­bło­nek, czy w grę wcho­dzą tak­że in­ne me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia. W więk­szo­ści ana­liz wy­ka­za­no ko­re­la­cję mię­dzy zmniej­sze­niem stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu a po­pra­wą czyn­no­ści na­czy­nio­roz­kur­czo­wej śród­błon­ka,^13,19,28,29 ale w kil­ku ba­da­niach su­ge­ro­wa­no, że po­pra­wa czyn­no­ści śród­błon­ka na­stę­pu­je szyb­ciej niż hi­po­li­pe­micz­ne dzia­ła­nie sta­tyn.^7,16,22 Praw­do­po­dob­nie za to szyb­kie dzia­ła­nie sta­tyn od­po­wie­dzial­ne jest zwięk­sze­nie eks­pre­sji syn­ta­zy NO, co zo­sta­ło opi­sa­ne w czę­ści po­świę­co­nej za­krze­pi­cy.

Pla­no­we prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn i nie­prze­strze­ga­nie za­le­ceń przez pa­cjen­tów

Nie­któ­rzy le­ka­rze za­le­ca­ją pa­cjen­tom pla­no­we prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn z uwa­gi na prze­ko­na­nie, że dzię­ki te­mu moż­na uzy­skać re­duk­cję ry­zy­ka roz­wo­ju dzia­łań nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych z prze­wle­kłą te­ra­pią. Co praw­da nie ma do­wo­dów, że ta­kie prze­rwy zmniej­sza­ją wy­stę­po­wa­nie mial­gii lub in­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych, ale nie stwier­dzo­no rów­nież, aby po­stę­po­wa­nie ta­kie zwięk­sza­ło ry­zy­ko cho­ro­by wień­co­wej, za­tem by­wa przez nie­któ­rych wdra­ża­ne ja­ko po­ten­cjal­nie ko­rzyst­ne.³² Po­za tą prak­ty­ką pla­no­wych okre­so­wych przerw sto­so­wa­nia sta­tyn sza­cu­je się, że ok. 50% pa­cjen­tów za­prze­sta­je te­ra­pii le­ka­mi tej gru­py w cią­gu ro­ku od jej roz­po­czę­cia. Zja­wi­sko to jest do­brze udo­ku­men­to­wa­ne i z ca­łą pew­no­ścią nie ma związ­ku z kosz­ta­mi, wy­stę­pu­je bo­wiem z ta­ką sa­mą czę­sto­ścią rów­nież wte­dy, gdy le­cze­nie jest w peł­ni re­fun­do­wa­ne. Co wię­cej, je­śli cho­dzi o pa­cjen­tów kon­ty­nu­ują­cych sto­so­wa­nie sta­tyn, z ana­liz ob­ser­wa­cyj­nych do­ty­czą­cych prze­pi­sy­wa­nia re­cept wy­ni­ka, że od­na­wia­nie re­cept na­stę­pu­je rza­dziej, niż wy­ni­ka­ło­by to z co­dzien­ne­go sto­so­wa­nia le­ków tej gru­py w spo­sób sys­te­ma­tycz­ny. Pa­cjen­ci tłu­ma­czą się, że za­po­mnie­li we wła­ści­wym cza­sie zgło­sić się do le­ka­rza po ko­lej­ną re­cep­tę, wy­je­cha­li bez le­ku lub uzna­li, że le­cze­nie nie jest za­sad­ni­cze dla ich zdro­wia.³³

Na zwięk­sze­nie za­gro­że­nia zwią­za­ne­go z prze­rwa­niem sto­so­wa­nia sta­tyn naj­pierw za­czę­to wska­zy­wać w do­nie­sie­niach ka­zu­istycz­nych i ma­łych ba­da­niach.³⁴ W 2004 r. opu­bli­ko­wa­no du­że ba­da­nie ob­ser­wa­cyj­ne, z któ­re­go wy­ni­ka­ło, że wśród cho­rych ho­spi­ta­li­zo­wa­nych z po­wo­du za­wa­łu ser­ca bez unie­sie­nia od­cin­ka ST, u któ­rych prze­rwa­no sto­so­wa­nie sta­tyn przy przy­ję­ciu do szpi­ta­la, stwier­dza się więk­szą umie­ral­ność i częst­sze wy­stę­po­wa­nie nie­wy­dol­no­ści ser­ca, za­bu­rzeń ryt­mu ser­ca i wstrzą­su.³⁵ W opu­bli­ko­wa­nym w 2006 r. ba­da­niu Tre­ating to New Tar­gets (TNT)³⁶ nie po­twier­dzo­no jed­nak zwięk­sze­nia ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go po prze­rwa­niu sto­so­wa­nia sta­tyn, co wska­zu­je na po­trze­bę dal­szej ana­li­zy tej za­leż­no­ści.

W cią­gu kil­ku pierw­szych dni po od­sta­wie­niu sta­tyn nie stwier­dza się istot­nych zmian stę­że­nia LDL­-C, ale wy­da­je się, że za­cho­dzą zmia­ny w za­kre­sie pa­ra­me­trów zwią­za­nych z ple­otro­po­wym dzia­ła­niem tych le­ków. W cią­gu za­le­d­wie kil­ku dni po prze­rwa­niu sto­so­wa­nia sta­tyn wy­ka­za­no zwięk­sze­nie ak­ty­wa­cji pły­tek krwi,³⁷ stę­że­nia roz­pusz­czal­ne­go li­gan­da CD40,³⁸ eks­pre­sji mo­le­kuł ad­he­zyj­nych, re­cep­to­rów dla an­gio­ten­sy­ny i cy­to­kin po­za­pal­nych. Wy­stę­pu­ją tak­że zja­wi­ska o cha­rak­te­rze re­ak­cji z od­bi­cia, do któ­rych na­le­ży zmniej­sze­nie wy­twa­rza­nia NO,³⁹ osła­bie­nie roz­kur­czu na­czyń wy­wo­ła­ne­go prze­pły­wem i czyn­no­ści śród­błon­ka.⁴⁰ Choć nie jest ja­sne, co osta­tecz­nie de­cy­du­je o moż­li­wym zwięk­sze­niu ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go po od­sta­wie­niu sta­tyn, wy­da­je się, że przy­naj­mniej czę­ścio­wo mo­że być za to od­po­wie­dzial­ne szyb­kie znik­nię­cie dzia­łań ple­otro­po­wych tych le­ków. Po­twier­dzać to mo­że do­sko­na­le za­pla­no­wa­ne ba­da­nie Vo­gla,⁴¹ w któ­rym wy­ka­zał on, że po­pra­wa roz­kur­czu tęt­ni­cy ra­mien­nej in­du­ko­wa­ne­go prze­pły­wem zni­ka w cią­gu kil­ku dni po za­prze­sta­niu sto­so­wa­nia sta­tyn, wcze­śniej niż ma to wpływ na li­pi­dy su­ro­wi­cy. Z tych po­wo­dów na­le­ży bez­wa­run­ko­wo ostrze­gać pa­cjen­tów, że na­wet krót­ko­trwa­łe prze­rwy w sto­so­wa­niu sta­tyn mo­gą do­pro­wa­dzić do bły­ska­wicz­nych po­wi­kłań. Vo­ge­l⁴¹ wy­ka­zał tak­że, że ple­otro­po­we dzia­ła­nie sta­tyn ob­ja­wia­ją­ce się po­pra­wą roz­kur­czu tęt­ni­cy ra­mien­nej moż­na za­ob­ser­wo­wać u osób bez za­bu­rzeń li­pi­do­wych.