Komentarz

prof. dr hab. med. Barbara Cybulska

prof. dr hab. med. Longina Kłosiewicz-Latoszek

Sta­ty­ny na­le­żą do le­ków o naj­le­piej udo­ku­men­to­wa­nej sku­tecz­no­ści w pre­wen­cji cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Do­ty­czy to pre­wen­cji wtór­nej (sta­bil­na cho­ro­ba wień­co­wa, ostry ze­spół wień­co­wy, udar nie­do­krwien­ny mó­zgu) i pier­wot­nej, cho­rych na cu­krzy­cę, na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, męż­czyzn i ko­biet, lu­dzi w młod­szym wie­ku i star­szych. Ko­rzyść kli­nicz­na, w po­sta­ci re­duk­cji epi­zo­dów ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, oraz wpływ na miaż­dży­cę tęt­nic szyj­nych i wień­co­wych (za­ha­mo­wa­nie pro­gre­sji i re­gre­sja) są bez­po­śred­nio zwią­za­ne z dzia­ła­niem hi­po­li­pe­mi­zu­ją­cym tych le­ków, tj. wiel­ko­ścią spad­ku stę­że­nia cho­le­ste­ro­lu LDL (LDL­-C) i osią­gnię­tym stę­że­niem LDL­-C. Ogól­nie zna­ne jest po­wie­dze­nie: „im ni­żej, tym le­piej”. War­to pod­kre­ślić, że sto­so­wa­nie sta­tyn naj­wię­cej ko­rzy­ści przy­no­si pa­cjen­tom z gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka. Stąd w od­nie­sie­niu do pa­cjen­tów z cho­ro­ba­mi ser­co­wo­-na­czy­nio­wy­mi lub cho­rych na cu­krzy­cę for­mu­ło­wa­ne są ry­go­ry­stycz­ne za­le­ce­nia do­ty­czą­ce do­ce­lo­we­go stę­że­nia LDL­-C (<100 mg/dl lub je­śli to moż­li­we <70-80 mg/dl).^1-3

Wie­dza na ten te­mat wy­da­je się do­brze zna­na le­ka­rzom i pa­cjen­tom, jed­nak mi­mo to prak­ty­ka te­go nie po­twier­dza, o czym trak­tu­je ar­ty­kuł Chu­dh­ry’ego i McDer­mot­ta.⁴ Au­to­rzy przed­sta­wi­li nie tyl­ko sy­tu­ację w Sta­nach Zjed­no­czo­nych, ale tak­że za­sta­no­wi­li się nad przy­czy­na­mi te­go sta­nu.

Nie­po­kój bu­dzi, że w USA mniej niż 20% pa­cjen­tów z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca osią­ga cel te­ra­peu­tycz­ny dla stę­że­nia LDL­-C i tyl­ko po­ło­wa z nich kon­ty­nu­uje przyj­mo­wa­nie sta­ty­ny po pół ro­ku od prze­pi­sa­nia le­ku, a 30-40% po ro­ku.⁵

Je­śli cho­dzi o osią­ga­nie ce­lu le­cze­nia, po­dob­na sy­tu­acja do­ty­czy pol­skich pa­cjen­tów z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca, udo­ku­men­to­wa­ną na pod­sta­wie prze­by­te­go za­wa­łu ser­ca. Za­bu­rze­nia li­pi­do­we roz­po­zna­no u 74,7% cho­rych. Stę­że­nie LDL­-C po­ni­żej <100 mg/dl miał je­dy­nie co dzie­sią­ty pa­cjent z uprzed­nio roz­po­zna­ną dys­li­pi­de­mią, cho­ciaż sta­ty­nę prze­pi­sa­no pra­wie 88% pa­cjen­tów.⁶ Da­ne te po­cho­dzą z ba­da­nia Stan­dard Pod­sta­wo­wej Opie­ki Kar­dio­lo­gicz­nej (SPOK), re­ali­zo­wa­ne­go pod au­spi­cja­mi Na­ro­do­we­go Pro­gra­mu Pro­fi­lak­ty­ki i Le­cze­nia Cho­rób Ukła­du Ser­co­wo­-Na­czy­nio­we­go – PO­LCARD 2003-2005. In­for­ma­cje uzy­ska­no od re­pre­zen­ta­tyw­nej, lo­so­wo wy­bra­nej pró­by 1545 le­ka­rzy pod­sta­wo­wej opie­ki zdro­wot­nej. Do oce­ny włą­czo­no 8972 lo­so­wo wy­bra­nych pa­cjen­tów, wśród któ­rych 74,7% mia­ło za­bu­rze­nia li­pi­do­we. Wy­ni­ki ba­da­nia SPOK po­twier­dza­ją re­zul­ta­ty ba­da­nia LI­PI­DO­GRAM 2004, któ­re wy­ka­za­ło, że do­ce­lo­we stę­że­nie LDL­-C mia­ło 10% pa­cjen­tów z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca, mi­mo że le­cze­nie hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce za­sto­so­wa­no u 82% cho­rych.⁷ Na­le­ży do­dać, że oba ba­da­nia, tj. SPOK i LI­PI­DO­GRAM 2004, prze­pro­wa­dzo­no wła­ści­wie w tym sa­mym cza­sie.

Chau­dh­ry i McDer­mott uzna­li, że nie­do­sta­tecz­ne prze­strze­ga­nie za­le­ceń mo­że być wy­ni­kiem kil­ku czyn­ni­ków, ta­kich jak lek­ce­wa­że­nie za­le­ceń le­ka­rza, brak ko­mu­ni­ka­cji po­mię­dzy pa­cjen­tem a le­ka­rzem, nie­wy­star­cza­ją­ca edu­ka­cja pa­cjen­ta, nie­roz­sze­rza­nie jej pod­czas ko­lej­nych wi­zyt, nie­do­sta­tecz­na kon­tro­la le­cze­nia lub wręcz jej brak po po­cząt­ko­wym prze­pi­sa­niu le­ku, wresz­cie strach przed mio­pa­tią i prze­rwa­nie le­cze­nia przy wy­stą­pie­niu pierw­szych ob­ja­wów zmę­cze­nia i bó­lu mię­śni.

We­dług Chau­dh­ry’ego i McDer­mot­ta czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi nie­prze­strze­ga­nia te­ra­pii sta­ty­ną są: płeć żeń­ska, wiek <45 lat lub >75 lat, ni­ski sta­tus spo­łecz­no­-eko­no­micz­ny, daw­ko­wa­nie kil­ka­krot­nie w cią­gu dnia (na­szym zda­niem czyn­nik nie­istot­ny w przy­pad­ku sta­tyn, któ­re przyj­mu­je się raz dzien­nie), za­ży­wa­nie wie­lu le­ków, pier­wot­na pre­wen­cja u pa­cjen­tów bez­ob­ja­wo­wych, któ­rzy nie czu­ją się za­gro­że­ni, oraz brak wie­dzy na te­mat cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, ich po­wi­kłań i po­trze­by te­ra­pii.

W ba­da­niach SPOK i LI­PI­DO­GRAM 2004 bra­ku­je ana­li­zy przy­czyn bar­dzo sła­bych efek­tów te­ra­peu­tycz­nych, je­śli cho­dzi o uzy­ska­nie do­ce­lo­we­go stę­że­nia LDL­-C u pol­skich pa­cjen­tów. Le­ka­rze wpraw­dzie za­de­kla­ro­wa­li prze­pi­sa­nie sta­tyn od­po­wied­nio 83,3% i 82% swo­ich pa­cjen­tów, nic jed­nak nie wia­do­mo na te­mat za­sto­so­wa­nej daw­ki (mo­że by­ła zbyt ma­ła) ani prze­strze­ga­nia te­ra­pii przez pa­cjen­tów.

Aby po­pra­wić prze­strze­ga­nie przyj­mo­wa­nia sta­ty­ny, po­trzeb­ny jest re­gu­lar­ny kon­takt pa­cjen­ta z le­ka­rzem. Pa­cjent po­wi­nien być po­in­for­mo­wa­ny o ko­rzy­ściach z le­cze­nia (i ob­ja­wach nie­po­żą­da­nych), znać do­ce­lo­wą war­tość stę­że­nia LDL­-C i pod­czas każ­dej wi­zy­ty kon­tro­l­nej spraw­dzać, czy wy­ni­ki ba­da­nia speł­nia­ją to za­le­ce­nie. Z na­szej prak­ty­ki w spo­łecz­nej służ­bie zdro­wia wy­ni­ka, że ta­ka współ­pra­ca le­ka­rza z pa­cjen­tem przy­no­si efekt. Daw­kę sta­ty­ny do­bie­ra się in­dy­wi­du­al­nie, tak aby osią­gnąć cel le­cze­nia. Pierw­sza wi­zy­ta kon­tro­l­na po za­sto­so­wa­niu le­ku i ba­da­nie stę­że­nia li­pi­dów od­by­wa­ją się po 6 ty­go­dniach. Moż­na wte­dy, je­śli jest ta­ka po­trze­ba, zwięk­szyć daw­kę le­ku. Pa­cjent od­wie­dza le­ka­rza prze­cięt­nie trzy ra­zy w ro­ku i przed każ­dą wi­zy­tą wy­ko­ny­wa­ny jest li­pi­do­gram. Trze­ba przy­znać, że na­si pa­cjen­ci z grup wy­so­kie­go ry­zy­ka (obec­ność cho­ro­by ser­co­wo­-na­czy­nio­wej lub cu­krzy­cy), a ta­kich ma­my pod swo­ją opie­ką, ma­ją głę­bo­ką mo­ty­wa­cję do kon­ty­nu­acji le­cze­nia i utrzy­ma­nia do­ce­lo­we­go stę­że­nia LDL­-C. W związ­ku z tym re­gu­lar­nie przyj­mu­ją sta­ty­nę w za­le­co­nej daw­ce, z wy­jąt­kiem tych nie­licz­nych pa­cjen­tów, któ­rzy al­bo w ogó­le nie to­le­ru­ją le­ku, al­bo nie to­le­ru­ją go w du­żej daw­ce i w związ­ku z tym wy­ma­ga­ją zmia­ny te­ra­pii. Ta­ka pro­ce­du­ra jest też sto­so­wa­na w ga­bi­ne­tach le­ka­rzy spe­cja­li­stów, ale już nie­ko­niecz­nie w prak­ty­ce le­ka­rzy pod­sta­wo­wej opie­ki zdro­wot­nej.

Na­le­ży pod­kre­ślić, że pro­blem kon­tro­li stę­że­nia LDL­-C ade­kwat­nie do za­le­ceń jest przez le­ka­rzy nie­do­ce­nia­ny, a po­za tym świa­do­mość roz­mia­ru za­nie­dbań pod tym wzglę­dem jest ma­ła. Aby to zmie­nić, po­trzeb­na jest więk­sza zna­jo­mość ko­rzy­ści le­cze­nia, sta­ły mo­ni­to­ring prze­bie­gu te­ra­pii pa­cjen­ta i więk­sza dba­łość ze stro­ny le­ka­rza.

Częst­sze sto­so­wa­nie sta­tyn, zwłasz­cza w więk­szych daw­kach, wy­ma­ga zna­jo­mo­ści dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Jak wia­do­mo, naj­po­waż­niej­szym po­wi­kła­niem zwią­za­nym z ty­mi le­ka­mi jest mio­pa­tia i rab­do­mio­li­za, któ­ra mo­że sta­no­wić za­gro­że­nie dla ży­cia. Te­mu za­gad­nie­niu po­świę­co­na jest pra­ca Jac­kob­so­na.⁸ Au­tor do­ko­nał w niej sta­ran­ne­go prze­glą­du wie­dzy i za­pro­po­no­wał za­sa­dy po­stę­po­wa­nia, dzię­ki któ­rym moż­na unik­nąć ta­kich in­cy­den­tów. Szcze­gól­ną war­tość prak­tycz­ną ma al­go­rytm, któ­ry na­szym zda­niem po­wi­nien być upo­wszech­nio­ny w ga­bi­ne­tach le­kar­skich. Ar­ty­kuł ten, uzu­peł­nio­ny o lek­tu­rę prac in­nych au­to­rów,^9-13 jest do­brą oka­zją do przed­sta­wie­nia, z ko­niecz­no­ści w zwię­zły spo­sób, wie­dzy na te­mat mio­pa­tii i rab­do­mio­li­zy oraz do roz­wi­nię­cia umie­jęt­no­ści za­po­bie­ga­nia tym po­wi­kła­niom.

Sta­ty­ny wy­wo­łu­ją mial­gię. Są to róż­ne ob­ja­wy mię­śnio­we, któ­re mo­gą wy­stę­po­wać po­je­dyn­czo lub w sko­ja­rze­niu. Na­le­żą do nich skur­cze (czę­sto noc­ne), bó­le, tkli­wość, sztyw­ność, ocię­ża­łość lub osła­bie­nie w spo­czyn­ku i pod­czas wy­sił­ku. Mio­pa­tię cha­rak­te­ry­zu­je mial­gia i wzrost ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej po­wy­żej 10-krot­no­ści gór­nej gra­ni­cy nor­my, rab­do­mio­li­zę zaś mial­gia, po­nad 10-­krot­ny wzrost ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej w sto­sun­ku do gór­nej gra­ni­cy nor­my lub >10 000 U/l, zwięk­szo­ne stę­że­nie kre­aty­ni­ny i po­trze­ba do­żyl­nej te­ra­pii na­wad­nia­ją­cej. Mocz z po­wo­du obec­no­ści mio­glo­bi­ny mo­że mieć brą­zo­wą bar­wę. Rab­do­mio­li­za to roz­pad mię­śni prąż­ko­wa­nych z uwol­nie­niem tok­sycz­nych we­wnątrz­ko­mór­ko­wych skład­ni­ków. Mo­że pro­wa­dzić do zgo­nu w wy­ni­ku hi­per­ka­le­mii i za­bu­rzeń ryt­mu, nie­wy­dol­no­ści ne­rek i ze­spo­łu roz­sia­ne­go wy­krze­pia­nia we­wnątrz­na­czy­nio­we­go.

Oce­na czę­sto­ści mial­gii róż­ni się w za­leż­no­ści od au­to­rów, w pró­bach kli­nicz­nych z ran­do­mi­za­cją wska­zu­je się na 1,5-3%, na­to­miast w prak­ty­ce le­kar­skiej na 10%, a na­wet 30%. Mio­pa­tia wy­stę­pu­je rzad­ko i do­ty­czy 1 pa­cjen­ta na tysiąc le­czo­nych, przy in­ten­syw­nej te­ra­pii 5/tys., a rab­do­mio­li­za 1/10 tys. Wy­stą­pie­nie mio­pa­tii za­le­ży od daw­ki sta­ty­ny, tzn. im więk­sza daw­ka, tym więk­sze ry­zy­ko. Ab­so­lut­na i pro­cen­to­wa re­duk­cja LDL­-C oraz osią­gnię­te stę­że­nie te­go li­pi­du nie ma związ­ku z wy­stą­pie­niem mio­pa­tii i rab­do­mio­li­zy.¹⁴

Do czyn­ni­ków pre­dys­po­nu­ją­cych do mio­pa­tii i rab­do­mio­li­zy na­le­żą: płeć żeń­ska, star­szy wiek, drob­na bu­do­wa cia­ła, obec­ność wie­lu cho­rób, okres oko­ło­ope­ra­cyj­ny, uraz po­wy­pad­ko­wy, epi­lep­sja, zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści fi­zycz­nej, nad­uży­wa­nie al­ko­ho­lu, ko­ka­ina, am­fe­ta­mi­na, he­ro­ina, in­fek­cje, nie­któ­re le­ki, cu­krzy­ca, upo­śle­dzo­na czyn­ność ne­rek, dzie­dzicz­ne cho­ro­by mię­śni, nie­do­czyn­ność tar­czy­cy i sok grejp­fru­to­wy. Ry­zy­ko mio­pa­tii na­si­la­ją le­ki, któ­re me­ta­bo­li­zu­ją się za po­śred­nic­twem cy­to­chro­mu 450, w szcze­gól­no­ści sys­te­mu en­zy­ma­tycz­ne­go CYP 450 3A4 w mi­kro­so­mach he­pa­to­cy­tów, lub glu­ku­ro­ni­za­cji. Le­ki te zwięk­sza­ją stę­że­nie sta­tyn i ich tok­sycz­ność. Za­gro­że­nie mio­pa­tią jest więk­sze wów­czas, gdy sta­ty­nę przyj­mu­je pa­cjent le­czo­ny fi­bra­ta­mi, nia­cy­ną, amio­da­ro­nem, cy­klo­spo­ry­ną, an­ty­bio­ty­ka­mi ma­kro­li­do­wy­mi, azo­lo­wy­mi le­ka­mi prze­ciw­grzy­bi­czy­mi, dil­tia­ze­mem, we­ra­pa­mi­lem i in­hi­bi­to­ra­mi pro­te­azy HIV.

To, co wy­żej na­pi­sa­no, wy­ma­ga prze­ło­że­nia na prak­ty­kę le­kar­ską. Le­karz sto­su­ją­cy sta­ty­nę po­wi­nien mieć peł­ną wie­dzę na te­mat sta­nu zdro­wia pa­cjen­ta oraz le­ków, któ­re przyj­mu­je, zwłasz­cza że mo­że on być pod opie­ką kil­ku spe­cja­li­stów, a każ­dy z nich prze­pi­su­je „swo­je” le­ki.

Ostat­nio co­raz bar­dziej, rów­nież w Pol­sce, upo­wszech­nia się far­ma­ko­te­ra­pia sko­ja­rzo­na sta­ty­ną i fi­bra­tem u pa­cjen­tów ze zło­żo­ny­mi za­bu­rze­nia­mi li­pi­do­wy­mi (ate­ro­gen­na dys­li­pi­de­mia), co mo­że zwięk­szać praw­do­po­do­bień­stwo mio­tok­sycz­no­ści. War­to wie­dzieć, że spo­śród fi­bra­tów głów­nie gem­fi­bro­zyl w sko­ja­rze­niu ze sta­ty­ną jest przy­czy­ną mio­pa­tii lub rab­do­mio­li­zy.⁹ Lek ten ha­mu­je glu­ku­ro­ni­za­cję sta­tyn, przez co zwięk­sza stę­że­nie sta­ty­ny w su­ro­wi­cy i w związ­ku z tym nie na­da­je się do te­ra­pii sko­ja­rzo­nej. Fe­no­fi­brat jest słab­szym in­hi­bi­to­rem tej re­ak­cji niż gem­fi­bro­zyl i dla­te­go jest pre­fe­ro­wa­ny do le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go.

Do moż­li­wych me­cha­ni­zmów mio­pa­tii na­le­żą: nie­do­bór ko­en­zy­mu Q₁₀, co po­wo­du­je za­bu­rze­nie funk­cji od­de­cho­wej mi­to­chon­driów, zmniej­szo­ne stę­że­nie cho­le­ste­ro­lu, co wpły­wa na zmia­nę za­war­to­ści cho­le­ste­ro­lu w mio­cy­tach, i wresz­cie nie­do­bór klu­czo­wych izo­pre­no­idów, któ­re kon­tro­lu­ją apop­to­zę włó­kien mię­śnio­wych, co po­wo­du­je śmier­ć ko­mó­rek.¹⁰ W związ­ku z ty­mi pro­po­no­wa­ny­mi me­cha­ni­zma­mi po­szu­ku­je się me­tod za­po­bie­ga­nia mio­pa­tii. Do­tych­cza­so­we pró­by zo­sta­ły opi­sa­ne przez Har­pe­ra i Ja­cob­so­na.¹⁰ Na­le­ży pod­kre­ślić, że brak jest ko­re­la­cji mię­dzy stę­że­niem ko­en­zy­mu Q₁₀ w su­ro­wi­cy i w mię­śniach. Ma­łe daw­ki sta­tyn (sim­wa­sta­ty­na 20-40 mg/24h) nie zmniej­sza­ją we­wnątrz­mię­śnio­we­go stę­że­nia ko­en­zy­mu Q₁₀. Z te­go po­wo­dów oraz z uwa­gi na brak ran­do­mi­zo­wa­nych prób kli­nicz­nych z za­sto­so­wa­niem ko­en­zy­mu Q₁₀ w pre­wen­cji mio­pa­tii nie za­le­ca się je­go sto­so­wa­nia w tym ce­lu. Je­śli cho­dzi o teo­rię apop­to­zy, to w od­nie­sie­niu do ko­mó­rek mię­śni gład­kich na­czyń ob­ser­wo­wa­no jej za­ha­mo­wa­nie pod wpły­wem izo­pre­no­idów.

Pa­cjent po­wi­nien być po­in­for­mo­wa­ny o ob­ja­wach mio­pa­tii, jed­nak nie ma po­trze­by ru­ty­no­we­go ozna­cza­nia ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej przed le­cze­niem i w trak­cie le­cze­nia sta­ty­ną pa­cjen­tów bez ob­ja­wów mię­śnio­wych. Na­le­ży ją jed­nak zba­dać w przy­pad­ku zwięk­szo­ne­go ry­zy­ka, włą­cza­jąc oso­by star­sze oraz te, u któ­rych pla­nu­je się do­dat­ko­wo le­cze­nie pre­pa­ra­tem zwięk­sza­ją­cym ry­zy­ko wy­stą­pie­nia mio­pa­tii (spo­śród uprzed­nio wy­mie­nio­nych). Oczy­wi­ście ko­niecz­ne jest zba­da­nie ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej u pa­cjen­tów zgła­sza­ją­cych ob­ja­wy mio­pa­tii.

Za­sa­dy po­stę­po­wa­nia u pa­cjen­ta z ob­ja­wa­mi mię­śnio­wy­mi zo­sta­ły opra­co­wa­ne w 2006 r. przez Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion Sta­tin Sa­fe­ty As­ses­sment Task For­ce.¹² War­to za­pa­mię­tać, że u pa­cjen­tów z cięż­ki­mi (nie­to­le­ro­wa­ny­mi) ob­ja­wa­mi ze stro­ny mię­śni na­le­ży za­prze­stać le­cze­nia sta­ty­na­mi, nie­za­leż­nie od ak­tyw­no­ści ki­na­zy kre­aty­no­wej. Po ustą­pie­niu ob­ja­wów moż­na za­sto­so­wać tę sa­mą lub in­ną sta­ty­nę w tej sa­mej lub mniej­szej daw­ce, aby spraw­dzić, czy ob­ja­wy wró­cą. Je­śli tak, na­le­ży za­sto­so­wać in­ny lek niż sta­ty­na.

Je­że­li ob­ja­wy mię­śnio­we nie są cięż­kie (pa­cjent je to­le­ru­je) lub gdy nie wy­stę­pu­ją, a ak­tyw­ność ki­na­zy ke­ra­ty­no­wej nie prze­kra­cza dzie­się­cio­krot­nie gór­nej gra­ni­cy nor­my, te­ra­pię sta­ty­ną moż­na kon­ty­nu­ować w tej sa­mej lub mniej­szej daw­ce. We wła­snej prak­ty­ce w ta­kich przy­pad­kach nie sto­su­je­my du­żej daw­ki sta­ty­ny. W ta­kich przy­pad­kach do­brym wyj­ściem jest do­da­nie eze­ty­mi­bu w daw­ce 10 mg/24h, by osią­gnąć do­ce­lo­we stę­że­nie LDL­-C. Nie­ste­ty, nie­to­le­ran­cja eze­ty­mi­bu nie jest po­wo­dem do re­fun­da­cji kosz­tów te­go le­ku.

U pa­cjen­tów, u któ­rych wy­stą­pi­ła rab­do­mio­li­za, na­le­ży na­tych­miast prze­rwać te­ra­pię sta­ty­ną i za­sto­so­wać le­cze­nie na­wad­nia­ją­ce w szpi­ta­lu.

Pod­su­mo­wu­jąc, cho­ciaż mio­pa­tia jest rzad­kim, a rab­do­mio­li­za bar­dzo rzad­kim po­wi­kła­niem le­cze­nia sta­ty­ną, zna­jo­mość czyn­ni­ków pre­dys­po­nu­ją­cych, ob­ja­wów i za­sad po­stę­po­wa­nia jest dla le­ka­rza nie­zbęd­na, gdyż po­wi­kła­nia te mo­gą być groź­ne dla ży­cia.

Od ok. 10 lat w pi­śmien­nic­twie jest pod­no­szo­ny pro­blem ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia sta­tyn, choć obec­nie z mniej­szym na­tę­że­niem. Są do­wo­dy na na­stę­pu­ją­ce dzia­ła­nie tych le­ków: prze­ciw­za­krze­po­we, prze­ciw­za­pal­ne, an­ty­ok­sy­da­cyj­ne, sta­bi­li­zu­ją­ce blasz­kę miaż­dży­co­wą i roz­sze­rza­ją­ce tęt­ni­ce. Kło­pot w tym, że trud­no jest od­dzie­lić te efek­ty od re­duk­cji stę­że­nia LDL­-C. Za­gad­nie­niu po­za­li­pi­do­wych dzia­łań sta­tyn po­świę­co­ny jest ar­ty­kuł Mays i Du­jo­vne.¹⁵

Nie moż­na jed­nak za­prze­czyć, że głów­nym me­cha­ni­zmem ko­rzyst­ne­go dzia­ła­nia sta­tyn w pro­fi­lak­ty­ce wtór­nej i pier­wot­nej jest spa­dek stę­że­nia LDL­-C. Sze­ro­ko zna­ne jest uku­te na pod­sta­wie wy­ni­ków ran­do­mi­zo­wa­nych ba­dań kli­nicz­nych wspo­mnia­ne wy­żej po­wie­dze­nie: „im ni­żej, tym le­piej”. Re­zul­ta­ty prób kli­nicz­nych do­pro­wa­dzi­ły do stwo­rze­nia za­le­ceń utrzy­my­wa­nia ni­skich do­ce­lo­wych stę­żeń LDL­-C, w szcze­gól­no­ści u pa­cjen­tów z cho­ro­bą ser­co­wo­-na­czy­nio­wą lub cu­krzy­cą.^1-3

Hi­po­te­za prze­ciw­za­pal­ne­go dzia­ła­nia sta­tyn by­ła te­sto­wa­na w ba­da­niu JU­PI­TER,¹⁶ w któ­rym oce­nia­no wpływ le­cze­nia ro­su­wa­sta­ty­ną (20 mg/24h) w po­rów­na­niu z pla­ce­bo na ry­zy­ko cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i zgo­nów u lu­dzi zdro­wych, z ma­łym stę­że­niem LDL­-C, tj. <130 mg/dl (me­dia­na 108 mg/dl), i stę­że­niem biał­ka C­-re­ak­tyw­ne­go (CRP) >2 mg/dl. Ba­da­nie za­koń­czo­no wcze­śniej, niż pla­no­wa­no, ze wzglę­du na bar­dzo ko­rzyst­ne wy­ni­ki, gdyż nie tyl­ko na­stą­pi­ła zna­mien­na re­duk­cja ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych i po­szcze­gól­nych epi­zo­dów skła­da­ją­cych się na ten punkt koń­co­wy, ale tak­że zgo­nów ogó­łem o 20%. Po­za zmniej­sze­niem stę­że­nia CRP śred­nio o 37% ob­ni­ży­ło się rów­nież stę­że­nie LDL­-C o 50%, a więc do bar­dzo ni­skich war­to­ści. Dość po­wie­dzieć, że po­ło­wa uczest­ni­ków po za­koń­cze­niu przyj­mo­wa­nia ro­su­wa­sta­ty­ny osią­gnę­ła LDL­-C <50 mg/dl. W tej sy­tu­acji trud­no jest roz­dzie­lić wpływ re­duk­cji stę­że­nia CRP od re­duk­cji LDL­-C w od­nie­sie­niu do zmniej­sze­nia ry­zy­ka cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Szko­da, że w ba­da­niu nie by­ło pod­gru­py osób z ta­kim sa­mym stę­że­niem LDL­-C i stę­że­niem CRP <2 mg/dl. Tak więc ba­da­nie JU­PI­TER nie roz­strzy­gnę­ło o sa­mo­dziel­nym wpły­wie zmniej­sze­nia stę­że­nia CRP na ry­zy­ko. Trze­ba do­dać, że na pod­sta­wie me­ta­ana­li­zy 23 ba­dań Kin­ley osza­co­wał, że aż 89% zmian w stę­że­niu CRP za­le­ży od ob­ni­że­nia LDL­-C.¹⁷

Ro­la prze­ciw­za­pal­ne­go dzia­ła­nia sta­tyn, któ­re mo­że być naj­waż­niej­sze dla re­duk­cji ry­zy­ka, nie jest jak do­tąd roz­strzy­gnię­ta pod wzglę­dem nie­za­leż­no­ści od re­duk­cji stę­że­nia LDL­-C. Mi­mo to na­dal są zwo­len­ni­cy hi­po­te­zy o wpły­wie ko­rzyst­ne­go ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia tych le­ków, któ­re jest nie­zwią­za­ne ze spad­kiem stę­że­nia LDL­-C. Na ta­kie dzia­ła­nie sta­tyn wska­zu­je zwłasz­cza szyb­ko osią­ga­na ko­rzyść kli­nicz­na w po­sta­ci re­duk­cji epi­zo­dów cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, ob­ser­wo­wa­na po wcze­snym za­sto­so­wa­niu tych le­ków w ostrym ze­spo­le wień­co­wym. Zwo­len­ni­cy wspo­mnia­nej hi­po­te­zy wska­zu­ją ja­ko praw­do­po­dob­ny me­cha­nizm ha­mo­wa­nie syn­te­zy kwa­su me­wa­lo­no­we­go w wą­tro­bie z na­stę­po­wym jej spad­kiem do 70% w cią­gu 1-2 pierw­szych go­dzin po za­sto­so­wa­niu te­ra­pii.¹⁸ Efekt ten za­tem wy­stę­pu­je, za­nim jesz­cze moż­na wy­kryć zmniej­sze­nie stę­że­nia LDL­-C (o 10% po 24 h). Ma to skut­ko­wać za­ha­mo­wa­niem syn­te­zy izo­pre­no­idów, a tym sa­mym pre­ny­la­cji bia­łek z ro­dzin Rho, Ras i Rab, któ­re z ko­lei od­gry­wa­ją klu­czo­wą ro­lę w ha­mo­wa­niu pro­duk­cji rod­ni­ków tle­no­wych, ak­ty­wa­cji pły­tek i pro­li­fe­ra­cji ko­mó­rek. Ten po­stu­lo­wa­ny me­cha­nizm ple­otro­po­we­go dzia­ła­nia sta­tyn, wspar­ty wy­ni­ka­mi ba­da­nia PRO­VE IT­-TI­MI 22,¹⁹ mo­że uza­sad­niać wcze­sne sto­so­wa­nie ator­wa­sta­ty­ny w du­żej daw­ce u pa­cjen­tów z ostrym ze­spo­łem wień­co­wym.

Pi­śmien­nic­two

1. Gra­ham I, Atar D, Barch­-John­sen K et al. For the Fo­urth Jo­int Task For­ce of Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Car­dio­lo­gy and Other So­cie­ties on Car­dio­va­scu­lar Di­se­ase Pre­ven­tion in Cli­ni­cal Prac­ti­ce. Eu­ro­pe­an gu­ide­li­nes on car­dio­va­scu­lar di­se­ase pre­ven­tion in cli­ni­cal prac­ti­ce. Eur He­art J, 2007, 28:2375-2414.

2. Expert Pa­nel on De­tec­tion, Eva­lu­ation and Tre­at­ment of High Blo­od Cho­le­ste­rol in Adults. Exe­cu­ti­ve Sum­ma­ry of the Third Re­port of the Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram (NCEP) Expert Pa­nel on De­tec­tion, Eva­lu­ation and Tre­at­ment of High Blo­od Cho­le­ste­rol in Adults (Adult Tre­at­ment Pa­nel III) JA­MA, 2001, 285:2486-2496.

3. Grun­dy SM, Cle­eman JI, Merz CN et al. Im­pli­ca­tions of re­cent cli­ni­cal trials for the Na­tio­nal Cho­le­ste­rol Edu­ca­tion Pro­gram Pa­nel III Gu­ide­li­nes. Cir­cu­la­tion, 2004, 110:227-239.

4. Chau­dh­ry HJ, McDer­mott B. Re­co­gni­zing and im­pro­ving pa­tient no­na­dhe­ren­ce to sta­tin the­ra­py. Curr Athe­ro­sc­ler Rep, 2008, 10:19-24.

5. Ro­sa­mond W, Fle­gal K, Fri­day G et al. He­art di­se­ase and stro­ke sta­ti­stics – 2007 upda­te: a re­port from the Ame­ri­can He­art As­so­cia­tion Sta­ti­stics Com­mit­tee and Stro­ke Sta­ti­stics Sub­com­mit­tee. Cir­cu­la­tion, 2007, 115:69-171.

6. Pie­tra­sik A, Rdza­nek A, Stra­czew­ska M i wsp. Za­bu­rze­nia go­spo­dar­ki li­pi­do­wej u cho­rych po za­wa­le ser­ca le­czo­nych w wa­run­kach pod­sta­wo­wej opie­ki zdro­wot­nej. Kar­dio­pro­fil, 2008, 6:313-319.

7. Kon­du­rac­ka E, Jóź­wiak J, Ma­tej M i wsp. Dys­li­pi­de­mia u osób z cho­ro­bą nie­do­krwien­ną ser­ca: wy­stę­po­wa­nie i sku­tecz­ność le­cze­nia przez le­ka­rzy me­dy­cy­ny ro­dzin­nej – wy­ni­ki ba­da­nia LI­PI­DO­GRAM 2004. Kar­diol Pol, 2007, 65:S390

8. Ja­cob­son TA. To­ward pa­in­-free sta­tin pre­scri­bing: cli­ni­cal al­go­ritm for dia­gno­sis and ma­na­ge­ment of my­al­gia. Mayo Clin Proc, 2008, 83:687-700.

9. Esco­bor C, Echar­ri R, Ba­rios V. Re­la­ti­ve sa­fe­ty pro­fi­les of high do­se sta­tin re­gi­mens. Vasc He­alth Risk Ma­nag, 2008, 4:525-533.

10. Har­per ChR, Ja­cob­son TA. The bro­ad spec­trum of sta­tin my­opa­thy: from my­al­gia to rhab­do­my­oly­sis. Curr Opin Li­pi­dol, 2007, 18:401-408.

11. Got­to AM, Bal­lan­ty­ne ChM, Cle­ar­field MB et al. Spe­cial Re­port. Sa­fe­ty of li­pid the­ra­py: cli­ni­cal evi­den­ce and best prac­ti­ces. Apol­lo­new­slet­ter, 2007, 4:3-11.

12. McKen­ney JM, Da­vid­son MH, Ja­cob­son TA et al. Fi­nal conc­lu­sions and re­com­men­da­tions of the Na­tio­nal Li­pid As­so­cia­tion Sta­tin Sa­fe­ty As­ses­sment Task For­ce. Am J Car­diol, 2006, 97(suppl):89C­-94C.

13. Low M, Rud­nic­ka A. Sta­tin sa­fe­ty: a sys­te­ma­tic re­view. Am J Car­diol, 2006, 97(suppl):52C­- 60C.

14. Al­she­ikh­-Ali AA, Mad­du­ri PV, Han H, Ka­ras RH. Ef­fect of the ma­gni­tu­de of li­pid lo­we­ring on risk of ele­va­ted li­ver en­zy­mes, rhab­do­my­oly­sis and can­cer: in­si­ghts from lar­ge ran­do­mi­zed sta­tin trials. J Am Coll Car­diol, 2007, 50:409-418.

15. Mays ME, Du­jo­vne CA. Ple­io­tro­pic ef­fects: Sho­uld sta­tins be con­si­de­red an es­sen­tial com­po­nent of the tre­at­ment of dys­li­pi­de­mia? Curr Athe­ro­sc­ler Rep, 2008, 10:45-52.

16. Rid­ker PM, Da­niel­son E, Fo­ne­sca FAH et al. Ro­su­va­sta­tin to pre­vent va­scu­lar events in men and wo­men with ele­va­ted C­-re­ac­ti­ve pro­te­in. N Engl J Med, 2008, 359:2195-2207.

17. Kin­ley S. Low den­si­ty li­po­pro­te­in de­pen­dent and in­de­pen­dent ef­fects of cho­le­ste­rol lo­we­ring the­ra­pies and C­-re­ac­ti­ve pro­te­in. J Am Coll Car­diol, 2007, 49:2003-2009.

18. Cor­si­ni A, Fer­ri N, Cor­tel­la­ro M. Are ple­io­tro­pic ef­fects of sta­tins re­al? Vasc He­alth Risk Ma­nag, 2007, 3:611-613.

19. Can­non C, Braun­wald E, McCa­be CH et al. Pra­va­sta­tin or Ato­rva­sta­tin Eva­lu­ation and In­fec­tion The­ra­py­-Throm­bo­ly­sis in My­ocar­dial In­farc­tion 22 In­ve­sti­ga­tors. In­ten­si­ve ver­sus mo­de­ra­te li­pid lo­we­ring with sta­tins after acu­te co­ro­na­ry syn­dro­mes. N Engl J Med, 2004, 350:1495-1504.