Dostęp Otwarty

Program edukacyjny: diabetologia

Leki inkretynowe w terapii skojarzonej: co działa najskuteczniej i kiedy?

Rebecca K. Over, DO
Robert E. Ratner, MD

MedStar Research Institute, Hyattsville, USA

Combination Pharmacotherapy with Incretins: What Works Best and When? Current Diabetes Reports 2008, 8:361-367

Tłum. dr n. biol. Maria Anna Grąziewicz

Program edukacyjny koordynowany przez prof. dr hab. med. Lilianę Majkowską

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: Ro­bert E. Rat­ner, MD, Med­Star Re­se­arch In­sti­tu­te, 6495 New Hamp­shi­re Ave­nue, Su­ite 201, Hy­at­t­svil­le, MD 20783, USA. E­-ma­il: Ro­bert.Rat­ner@Med­Star.net

W SKRÓ­CIE

Analogi hor­mo­nu in­kre­ty­no­we­go, jakim jest glu­ka­go­no­po­dob­ny pep­tyd 1, oraz in­hi­bi­to­ry pep­ty­da­zy di­pep­ty­dy­lo­wej 4 wy­peł­nia­ją nie­za­go­spo­da­ro­wa­ną prze­strzeń te­ra­peu­tycz­ną w le­cze­niu cu­krzy­cy ty­pu 2. Pro­wa­dzą do na­si­le­nia wy­dzie­la­nia in­su­li­ny przez ko­mór­ki β trzust­ki, ha­mo­wa­nia wy­dzie­la­nia glu­ka­go­nu, opóź­nia­ją opróż­nia­nie żo­łąd­ka i ogra­ni­cza­ją łak­nie­nie. Le­cze­nie pre­pa­ra­ta­mi o in­kre­ty­no­wym me­cha­ni­zmie dzia­ła­nia, w mo­no­te­ra­pii lub w po­łą­cze­niu z met­for­mi­ną lub tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi, po­zwa­la na po­pra­wę kon­tro­li gli­ke­mii bez zwięk­sze­nia ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii, nie zmie­nia­jąc ma­sy cia­ła czy na­wet pro­wa­dząc do jej spad­ku. Dzię­ki wy­ko­rzy­sta­niu nie­daw­no po­zna­nych fi­zjo­lo­gicz­nych me­cha­ni­zmów re­gu­la­cji gli­ke­mii ma­my no­we, opar­te na dzia­ła­niu in­kre­ty­no­wym, obie­cu­ją­ce moż­li­wo­ści le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2, któ­re za­pew­nia­ją ko­rzyst­ny pro­fil bez­pie­czeń­stwa.

Wpro­wa­dze­nie

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we, glu­ka­go­no­po­dob­ny pep­tyd 1 (GLP­-1) i glu­ko­zo­za­leż­ny pep­tyd in­su­li­no­tro­po­wy (GIP), są hor­mo­na­mi jelitowymi wy­dzie­la­ny­mi w re­ak­cji na spo­ży­cie po­kar­mu, któ­re zwięk­sza­ją wy­dzie­la­nie in­su­li­ny przez ko­mór­ki β trzust­ki, blo­ku­ją wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, ha­mu­ją opróż­nia­nie żo­łąd­ka i ogra­ni­cza­ją łak­nie­nie oraz po­bie­ra­nie po­kar­mu.1 Na­si­la­jąc te dzia­ła­nia, no­we te­ra­pie opar­te na in­kre­ty­nach – analogi GLP­-1 i in­hi­bi­to­ry pep­ty­da­zy di­pep­ty­dy­lo­wej 4 (DPP­-4) – wy­peł­nia­ją nie­za­go­spo­da­ro­wa­ną prze­strzeń te­ra­peu­tycz­ną i do­star­cza­ją no­wych me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2.

Fi­zjo­lo­gia in­kre­tyn

Oba hor­mo­ny są wy­twa­rza­ne i wy­dzie­la­ne w je­li­cie cien­kim. Stę­że­nie GLP­-1 i GIP wzra­sta gwał­tow­nie pod­czas po­sił­ku, po czym są one szyb­ko usu­wa­ne z krą­że­nia (z okre­sem pół­tr­wa­nia nie­prze­kra­cza­ją­cym 2 mi­nut) w wy­ni­ku de­gra­da­cji przez DPP­-4. Roz­kład GLP­-1 do skró­co­nej po­sta­ci ami­du GLP­-1(9-36) ogra­ni­cza po­wi­no­wac­two do re­cep­to­rów tysiąckrot­nie i cał­ko­wi­cie eli­mi­nu­je je­go ak­tyw­ność wy­ra­żo­ną wy­dzie­la­niem in­su­li­ny.2,3 Choć skró­ce­nie GLP­-1 przez DPP­-4 in­ak­ty­wu­je je­go dzia­ła­nie wzglę­dem wy­se­pek trzustki, po­ja­wi­ły się no­we da­ne wska­zu­ją­ce, że ten pro­dukt de­gra­da­cji mo­że mieć ko­rzyst­ne dzia­ła­nie kar­dio­lo­gicz­ne, w któ­rym po­śred­ni­czą me­cha­ni­zmy nie­zwią­za­ne z re­cep­to­rem GLP­-1.

Re­cep­to­ry GIP ule­ga­ją eks­pre­sji przede wszyst­kim na ko­mór­kach β wy­se­pek, w mniej­szej licz­bie wy­stę­pu­ją w tkan­ce tłusz­czo­wej i ośrodkowym ukła­dzie ner­wo­wym. Z ko­lei re­cep­to­ry GLP­-1 ule­ga­ją eks­pre­sji na ko­mór­kach wysp α i β, w ośrod­ko­wym i ob­wo­do­wym ukła­dzie ner­wo­wym, ser­cu, płu­cach, prze­wo­dzie po­kar­mo­wym i ner­kach. Ak­ty­wa­cja obu re­cep­to­rów in­kre­ty­no­wych na ko­mór­kach β pro­wa­dzi do gwał­tow­ne­go wzro­stu stę­żeń cy­klicz­ne­go AMP i wap­nia we­wnątrz­ko­mór­ko­we­go, po czym do­cho­dzi do uwol­nie­nia in­su­li­ny.4 In­su­li­no­tro­po­we dzia­ła­nie GLP­-1 jest glu­ko­zo­za­leż­ne; ko­niecz­ne są stę­że­nia glu­ko­zy prze­kra­cza­ją­ce 5 mmol/l, aby do­szło do na­si­le­nia wy­dzie­la­nia in­su­li­ny i su­pre­sji wydzielania glu­ka­go­nu.5

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we, oprócz dzia­ła­nia in­su­li­no­tro­po­we­go, ma­ją tak­że wie­le in­nych dzia­łań trzust­ko­wych i po­za­trzust­ko­wych. U gry­zo­ni prze­ka­zy­wa­nie sy­gna­łów pod­rzy­my­wa­ne za po­śred­nic­twem re­cep­to­rów in­kre­ty­no­wych pro­mu­je in­duk­cję trans­kryp­cji ge­nu in­su­li­ny i jej bio­syn­te­zę, co ma pro­wa­dzić do przy­wró­ce­nia ko­mór­ko­wych za­pa­sów in­su­li­ny do na­stęp­ne­go wy­dzie­le­nia oraz po­pra­wia od­po­wiedź ko­mó­rek β na glu­ko­zę po­przez sty­mu­la­cję eks­pre­sji ge­nów czyn­no­ścio­wych.4 Ak­ty­wa­cja re­cep­to­rów GLP­-1 i GIP za­cho­wu­je in­te­gral­ność ko­mó­rek β, na­si­la ich pro­li­fe­ra­cję i neo­ge­ne­zę oraz ha­mu­je apop­to­zę u zwie­rząt i w ludz­kich wy­sep­kach trzustkowych in vi­tro.6-8

W pod­wyż­szo­nych stę­że­niach glu­ko­zy GLP­-1 blo­ku­je wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu.9 To ha­mo­wa­nie wy­dzie­la­nia glu­ka­go­nu przez GLP­-1 ko­ry­gu­je wy­stę­pu­ją­cą u osób z cu­krzy­cą nie­pra­wi­dło­wą hi­per­glu­ka­go­ne­mię, ob­ni­ża­jąc stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu na czczo i po­po­sił­ko­wy jej wzrost po­przez su­pre­sję pro­duk­cji glu­ko­zy w wą­tro­bie. Wpływ GLP­-1 na wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, po­dob­nie jak wpływ na wy­dzie­la­nie in­su­li­ny, jest glu­ko­zo­za­leż­ny; jed­no­cze­śnie prze­ciw­staw­ne uwal­nia­nie glu­ka­go­nu w re­ak­cji na hi­po­gli­ke­mię jest w peł­ni za­cho­wa­ne, w przy­pad­ku wy­stę­po­wa­nia fi­zjo­lo­gicz­nych, a na­wet far­ma­ko­lo­gicz­nych stę­żeń GLP­-1.10

Pa­cjen­ci z cu­krzy­cą ty­pu 2 otrzy­mu­ją­cy wlew GLP­-1 (pro­wa­dzą­cy do uzy­ska­nia stę­że­nia prze­kra­cza­ją­ce­go stę­że­nie fi­zjo­lo­gicz­ne) zgła­sza­ją osła­bie­nie po­czu­cia gło­du, łak­nie­nia i ogra­ni­cze­nie spo­ży­wa­nych po­sił­ków; nie jest ja­sne, czy jest to głów­nie wy­nik spo­wol­nie­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka, czy też cho­dzi o dzia­ła­nie na ośrodkowy układ ner­wo­wy. W ba­da­niu, któ­rym ob­ję­to cho­rych na cu­krzy­cę męż­czyzn, wlew GLP­-1 w po­rów­na­niu z wle­wem so­li fi­zjo­lo­gicz­nej pro­wa­dził do ogra­ni­cze­nia ilo­ści spo­ży­wa­ne­go po­kar­mu o 29% i ogra­ni­cze­nia ilo­ści spo­ży­wa­nych ka­lo­rii o 27% (p=0,034).11 GLP­-1 opóź­nia opróż­nia­nie żo­łąd­ka, ogra­ni­cza­jąc w ten spo­sób zwią­za­ne z po­sił­kiem sko­ki stę­że­nia glu­ko­zy.12 Zna­cze­nie te­go wpły­wu na stę­że­nie glu­ko­zy uwi­dacz­nia ob­ser­wa­cja, że przy­spie­sze­nie opróż­nia­nia żo­łąd­ka zna­mien­nie ogra­ni­cza wpływ GLP­-1 na ob­ni­że­nie stę­że­nia glu­ko­zy.

In­kre­ty­ny a cu­krzy­ca ty­pu 2

W cu­krzy­cy ty­pu 2 sty­mu­lo­wa­ne spo­ży­ciem po­sił­ku uwal­nia­nie GLP­-1 jest zna­cznie ogra­ni­czo­ne, pod­czas gdy uwal­nia­nie GIP jest ogra­ni­czo­ne tyl­ko nie­znacz­nie.13 Sty­mu­la­cja uwal­nia­nia in­su­li­ny w re­ak­cji na szyb­kie lub wy­dłu­żo­ne wle­wy GLP­-1 u cho­rych na cu­krzy­cę jest względ­nie do­brze za­cho­wa­na.14 Ta­kie re­ak­cje wska­zu­ją, że nie­do­bór GLP­-1 mo­że uczest­ni­czyć w pa­to­ge­ne­zie cu­krzy­cy ty­pu 2. W ba­da­niu oce­nia­ją­cym wpływ GLP­-1 na wy­dzie­la­nie in­su­li­ny od­se­tek GLP­-1 wzglę­dem cał­ko­wi­tej od­po­wie­dzi pep­ty­du C wy­niósł 58±8% u osób zdro­wych, w po­rów­na­niu z 8±15% (p≤0,05) u cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2.15 Jak się wy­da­je, to GLP­-1 od­po­wia­da za wpływ hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych na funk­cjo­no­wa­nie ko­mó­rek β, a je­go dzia­ła­nie u cho­rych na cu­krzy­cę po­zo­sta­je względ­nie nie­zmie­nio­ne. W związ­ku z tym ba­da­nia, któ­rych ce­lem jest opracowanie metod na­si­le­nia dzia­łań in­kre­tyn w le­cze­niu cu­krzy­cy ty­pu 2, sku­pia­ją się przede wszyst­kim na ago­ni­stach re­cep­to­ra GLP­-1. Trwa­ją­ce 6 ty­go­dni ba­da­nie oce­nia­ją­ce sku­tecz­ność cią­głych wle­wów GLP­-1 u cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 wy­ka­za­ło słusz­ność ta­kie­go po­dej­ścia, uzyskano bowiem re­duk­cję poziomu he­mo­glo­bi­ny A1c (HbA1c) o 1-2%, spade­k stę­że­nia glu­ko­zy na czczo i po­ po­sił­ku, po­pra­wę wy­dzie­la­nia i dzia­ła­nia in­su­li­ny oraz umiar­ko­wa­ne zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła (1-9 kg).16

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we: no­wy cel te­ra­peu­tycz­ny

Oce­nia­no dwie me­to­dy te­ra­peu­tycz­ne, któ­rych ce­lem by­ła kon­tro­la en­do­gen­ne­go dzia­ła­nia GLP­-1 i jed­no­cze­sne po­ko­na­nie pro­ble­mu je­go gwał­tow­nej in­ak­ty­wa­cji. Jed­na z me­tod po­le­ga na sto­so­wa­niu mimetyków GLP­-1, któ­re nie ule­ga­ją de­gra­da­cji pod wpływem DPP­-4. Przed­sta­wi­cie­lem tej gru­py le­ków jest eks­e­na­tyd, wpro­wa­dzo­ny do le­cze­nia cu­krzy­cy w Sta­nach Zjed­no­czo­nych i Eu­ro­pie. Ko­lej­nym jest li­ra­glu­tyd, nad któ­rym wła­śnie za­koń­czo­no ba­da­nia fa­zy III; ich wy­ni­ki przed­sta­wio­no w czerw­cu 2008 r. na spo­tka­niu Ame­ri­can Dia­be­tes As­so­cia­tion (ADA). Lek ten ocze­ku­je na ak­cep­ta­cję przez ame­ry­kań­ską Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion (FDA). In­na te­ra­pia opar­ta na GLP­-1 po­le­ga na za­ha­mo­wa­niu ak­tyw­no­ści en­zy­ma­tycz­nej DPP­-4 (wzmac­nia­cze in­kre­tyn). Naj­więk­szą licz­bą da­nych na te­mat sto­so­wa­nych do­ust­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu dys­po­nu­je­my w przy­pad­ku sy­ta­glip­ty­ny, za­apro­bo­wa­nej do użyt­ku w Sta­nach Zjed­no­czo­nych, oraz wil­da­glip­ty­ny, przy­ję­tej do użyt­ku w Eu­ro­pie. Alo­glip­ty­na, in­ny bardzo wybiórczy in­hi­bi­tor DPP­-4, ocze­ku­je obec­nie na oce­nę przez FDA.

Mi­me­ty­ki in­kre­tyn

Eks­e­na­tyd

Ana­lo­gi in­kre­ty­ny mają strukturę, dzięki której są opor­ne na de­gra­da­cję przez DPP­-4. Pierw­szym opar­tym na mechanizmie in­kre­ty­nowym far­ma­ceu­ty­kiem, któ­ry po­ja­wił się na ryn­ku, był eks­e­na­tyd, syn­te­tycz­na wer­sja eks­en­dy­ny 4, ago­ni­sty re­cep­to­rów dla GLP­-1 izo­lo­wa­ne­go ze śli­ny jasz­czur­ki (he­lo­der­my ari­zoń­skiej), o se­kwen­cji, któ­ra od­po­wia­da oko­ło po­ło­wie se­kwen­cji struk­tu­ral­nej ludz­kie­go GLP­-1. Eks­e­na­tyd wią­że się do re­cep­to­ra GLP­-1 i pro­wa­dzi do po­dob­nych skut­ków, któ­re wy­wo­łu­je na­tyw­ny GLP­-1, wpły­wa­jąc na czyn­no­ści ko­mó­rek β, czy­li do su­pre­sji glu­ka­go­nu i opróż­nia­nia żo­łąd­ka. Okres pół­tr­wa­nia eks­e­na­ty­du po­da­wa­ne­go pod­skór­nie wy­no­si 2-4 h po po­je­dyn­czym wstrzyknięciu; je­śli jest po­da­wa­ny pa­cjen­tom cho­rym na cu­krzy­cę ty­pu 2 dwa ra­zy dzien­nie, zno­si sko­ki w stę­że­niu glu­ko­zy po­po­sił­ko­wej przy po­sił­kach spo­ży­tych bez­po­śred­nio po je­go po­da­niu. Bio­rąc pod uwa­gę okres pół­tr­wa­nia, wpływ le­ku na po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy w po­rze obia­du lub na ozna­cza­nie stę­że­nia glu­ko­zy na czczo jest ogra­ni­czo­ny.

Eks­e­na­tyd jest dostępny w postaci wstrzykiwaczy o zawartości 5 µg i 10 µg. Na­le­ży go po­dać w cią­gu 60 min przed każ­dym z dwóch naj­ob­fit­szych po­sił­ków przyj­mo­wa­nych w cią­gu dnia, w od­stę­pach 5 h. W pierw­szym mie­sią­cu pa­cjen­tom na ogół zaleca się wstrzykiwacz zawierający 5 µg eksenatydu; na­stęp­nie – je­śli lek jest do­brze to­le­ro­wa­ny – daw­kę zwięk­sza się do 10 µg dwa ra­zy dzien­nie.

W trzech trwa­ją­cych 30 ty­go­dni ba­da­niach do­da­nie eks­e­na­ty­du do le­cze­nia cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 otrzy­mu­ją­cych już met­for­mi­nę, po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub oba te le­ki ob­ni­ży­ło sko­ry­go­wa­ny wzglę­dem pla­ce­bo po­ziom HbA1c o 0,4-0,8% przy daw­ce 5 µg i o 0,78-1,00% przy daw­ce 10 µg (po­ziom wyj­ścio­wy 7,9-9,9%; p<0,01 vs pla­ce­bo dla obu da­wek).17-19 Re­duk­cja po­zio­mu HbA1c utrzy­my­wa­ła się w trak­cie wy­dłu­że­nia ba­da­nia do 80 ty­go­dni, w któ­rym to cza­sie zmie­nio­no je na ba­da­nie otwar­te. Te­ra­pia łą­czą­ca eks­e­na­tyd z tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi, z met­for­mi­ną lub bez niej, tak­że wy­ka­za­ła zna­mien­ną po­pra­wę kon­tro­li gli­ke­mii, bez ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii lub wzro­stu ma­sy cia­ła.