ŚWIĄTECZNA DARMOWA DOSTAWA od 20 grudnia do 8 stycznia! Zamówienia złożone w tym okresie wyślemy od 2 stycznia 2025. Sprawdź >
Robert E. Ratner otrzymał fundusze na prowadzenie badań od Astra-Zeneca Pharmaceuticals, Bayhill Therapeutics, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Merck Pharmaceuticals, NovoNordisk Pharmaceuticals, Pfizer Pharmaceuticals, Takeda Pharmaceuticals, NA, i Veralight. Jest członkiem rady doradczej Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca Pharmaceuticals, Eli Lilly Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Lifescan, Inc., NovoNordisk Pharmaceuticals, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis Pharmaceuticals, Sirtris, Takeda Pharmaceuticals i Tethys
Bioscience. Ma udziały w Merck, Johnson & Johnson i Abbott. Nie zgłoszono żadnych innych potencjalnych konfliktów interesów związanych z niniejszym artykułem.
Piśmiennictwo
1. Drucker DJ: Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003, 26:2929-2940.
2. Knudsen LB, Pridal L: Glucagon-like peptide-1-(9-36) amide is a major metabolite of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide after in vivo administration to dogs, and it acts as an antagonist on the pancreatic receptor. Eur J Pharmacol 1996, 318:429-435.
3. Deacon CF: Circulation and degradation of GIP and GLP-1. Horm Metab Res 2004, 36:761-765.
4. Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, et al.: Glucagon-like peptide 1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 1987, 84:3434-3438.
5. Holst JJ, Gromada J: Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004, 287:E199-E206.
6. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, et al.: Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003, 144:5149-5158.
7. Drucker DJ: Glucagon-like peptide-1 and the islet betacell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. Endocrinology 2003, 144:5145-5148.
8. Brubaker PL, Drucker DJ: Minireview: glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004, 145:2653-2659.
9. Komatsu R, Matsuyama T, Namba M, et al.: Glucagonostatic and insulinotropic action of glucagonlike peptide I-(7-36)-amide. Diabetes 1989, 38:902-905.
10. Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al.: Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:1239-1246.
11. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al.: Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999, 276:R1541-R1544.
12. Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S, et al.: Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:2719-2725.
13. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al.: Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:3717-3723.
14. Kjems LL, Holst JJ, Volund A, Madsbad S: The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion. Effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes 2003, 52:380-386.
15. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, et al.: Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986, 29:46-52.
16. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ: Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002, 359:824-830.
17. Buse JB, Henry RR, Han J, et al.: Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:2628-2635.
18. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al.: Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005, 28:1083-1091.
19. Defronzo RA, Ratner RE, Han J, et al.: Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28:1092-1000.
20. Rolin B, Larsen MO, Gotfredsen CF, et al.: The long-acting GLP-1 derivative NN2211 ameliorates glycemia and increases beta-cell mass in diabetic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004, 283:E745-E752.
21. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, et al.: NN2211-1310 International Study Group. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, doubleblind, randomized controlled trial. Diabetes Care 2004, 27:1335-1342.
22. Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al.: One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-hour glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004, 53:1187-1194.
23. Final phase 3 study confirms very favourable effect of liraglutide on blood glucose control and body weight (11 December 2007). NovoNordisk Stock Exchange Announcement. Released August 20, 2007. Available at http://www.novonordisk.com/press/sea/sea.asp?sShowNewsItemGUID=0611b01a-e3c2-4ea4-9986-c28247e5021c&sShowLanguageCode=en-GB. Accessed July 11, 2008.
24. Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, et al.: Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy significantly improves glycemic control, and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007, 30:1607-1608.
25. Gedulin BR. Smith P, Prickett KS, et al.: Dose-response for glycaemic and metabolic changes 28 days after single injection of long-acting release exenatide in diabetic fatty Zucker rats. Diabetologia 2005, 48:1380-1385.
26. Kim D, MacConnell I, Zhuang D, et al.: Effects of onceweekly dosing of a long-acting release formulation of Exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007, 30:1487-1493.
27. Buse JB, Henry RR, Han J, et al.: Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005, 28:1083-1091.
28. U.S. Food and Drug Administration: Information for Healthcare Professionals—Exenatide (marketed as Byetta). Available at http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/exenatideHCP.htm. Accessed July 11, 2008.
29. Cure C, Pileggi A, Alejandro R: Exenatide and rare adverse events. N Engl J Med 2008, 358:1969-1970.
30. Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Garcia S, et al.: The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007, 146:477-485.
31. Holst JJ, Deacon CF: Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes 1998, 47:1663-1670.
32. Mari A, Sallas WM, He YL, et al.: Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:4888-4894.
33. Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, et al.: Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89:2078-2084.
34. Mentlein R: Dipeptidyl-peptidase IV (CD26): role in the inactivation of regulatory peptides. Regul Pept 1999, 85:9-24.
35. Raz I, Hanefeld M, Xu L, et al.: Efficacy and safety of the DPP-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetelogia 2006, 49:2564-2571.
36. Aschner P, Kipnes M, Lunceford J, et al.: Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006, 29:2632-2637.
37. Pi-Sunyer FX, Schweizer A, Mills D, Dejager S: Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naďve patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2007, 76:132-138.
38. Jago C: American Diabetes Association–66th scientific sessions. 9-13 June 2006, Washington, DC, USA. IDrugs 2006, 9:538-541.
39. Rosenstock J, Baron MA, Camisasca RP, et al.: Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007, 9:175-185.
40. Ahren B, Gomis R, Standl E, et al.: Twelve and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27:2874-2880.
41. Viswanathan P, Chaudhuri A, Bhatia R, et al.: Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin. Endocr Pract 2007, 13:444-450.
42. Fonseca V, Schweitzer A, Albrecht D, et al.: Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 2007, 50:1148-1155.
Komentarz
prof. dr hab. med. Janusz Gumprecht, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii ŚUM, Zabrze
prof. dr hab. med. Janusz
Podstawą zainteresowania glukagonopodobnym peptydem typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide-1) stała się obserwacja dotycząca istotnie silniejszej stymulacji wydzielania insuliny przez komórki β wysp trzustki po spożyciu pokarmu lub dojelitowej podaży glukozy niż po obciążeniu glukozą podaną dożylnie. Powyższe zjawisko przyjęto określać mianem efektu inkretynowego.
Efekt inkretynowy odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu glukozy u osób zdrowych i odpowiada za około 50-70% reakcji insulinowej na posiłek. Mediatorami powyższego efektu jest wiele aktywnych peptydów wydzielanych przez komórki jelitowe, spośród których najbardziej istotną rolę w stymulowanej posiłkiem sekrecji insuliny odgrywają GLP-1 oraz peptyd insulinotropowy zależny od glukozy (GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide). U zdrowych osób uwalnianie GLP-1 w odpowiedzi na posiłek następuje bardzo szybko (poniżej 10 minut) i jest skorelowane z wydzielaniem insuliny do układu krążenia wrotnego. U osób chorujących na cukrzycę typu 2 lub wykazujących nieprawidłową tolerancję glukozy odpowiedź ta jest nieprawidłowa i prowadzi do obniżenia poposiłkowego stężenia GLP-1, co przyczynia się do zmniejszenia wydzielania insuliny w reakcji na posiłek.
W badaniach dotyczących mechanizmu upośledzenia efektu inkretynowego u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że mimo nieodbiegającej od warunków fizjologicznych sekrecji GIP jego działanie jest znacznie upośledzone, podczas gdy stężenia GLP-1 ulegają istotnemu obniżeniu przy zachowanym efekcie insulinotropowym. To właśnie zachowanie u chorych na cukrzycę typu 2 stymulacji sekrecji insuliny pod wpływem GLP-1 było przyczyną podjęcia prób zastosowania tego hormonu w terapii hipoglikemizującej.
Szybka degradacja natywnego GLP-1 zmusiła badaczy do rozpoczęcia poszukiwań sposobu wydłużenia czasu półtrwania aktywnej cząsteczki, a tym samym wydłużenia okresu efektywnego działania, umożliwiającego zastosowanie terapeutyczne GLP-1. Efektem powyższych poszukiwań jest z jednej strony zastosowanie niewrażliwych na dipeptydylopeptydazę IV (DPP-IV) agonistów receptora GLP-1, z drugiej natomiast próby zahamowania działania tego kluczowego w degradacji natywnego GLP-1 enzymu, blokującego efekt inkretynowy.
Inhibitory DPP-IV, podobnie jak agoniści receptora GLP-1, wpływają na zachowanie masy komórek β wysp trzustki poprzez pobudzenie proliferacji komórkowej i hamowanie apoptozy. W przeciwieństwie do nich jednak nie wpływają na zwolnienie opróżniania żołądkowego i zmniejszenie masy ciała, a częstość objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego nie różni się od obserwowanej w grupie placebo. Prawdopodobnie jest to konsekwencją umiarkowanego i stabilnego wzrostu stężenia aktywnego GLP-1 obserwowanego przy stosowaniu inhibitorów DPP-IV, w porównaniu ze stężeniami stwierdzanymi podczas terapii agonistami receptora GLP-1. Pewne obawy badaczy budzi jedynie to, że DPP-IV nie jest enzymem wysoce specyficznym i wykazuje aktywność katalityczną w stosunku do wielu innych bioaktywnych peptydów, a także wpływa na działanie układu immunologicznego.
Wyniki dotychczasowych badań przedklinicznych i klinicznych wskazują, że zastosowanie leków wpływających na oś inkretynową – zarówno agonistów receptora GLP-1, jak i inhibitorów DPP-IV – stwarza obiecujące możliwości poprawy kontroli metabolicznej u chorych na cukrzycę typu 2. Odtwarzają one upośledzone działanie osi inkretynowej i mogą korzystnie wpływać na masę ciała, apetyt, ciśnienie tętnicze czy też funkcje układu sercowo-naczyniowego. Nasza wiedza o możliwościach pełnego wykorzystania terapeutycznego osi inkretynowej nadal pozostaje fragmentaryczna i zagadnienia te wymagają dalszych badań.