Li­ra­glu­tyd

Li­ra­glu­tyd jest po­da­wa­nym raz dzien­nie ana­lo­giem ludz­kie­go GLP­-1. Nie­daw­no prze­szedł przez ba­da­nia fa­zy III i obec­nie ocze­ku­je na przed­ło­że­nie do oce­ny przez FDA. Struk­tu­ra li­ra­glu­ty­du jest zbli­żo­na do ludz­kie­go GLP­-1, z tym że za­wie­ra on kwas tłusz­czo­wy o łań­cu­chu zło­żo­nym z 16 ato­mów węgla, ma­sku­ją­cy miej­sce roz­po­zna­wa­ne przez DPP­-4. Mo­dy­fi­ka­cja ta wraz z wy­dłu­żo­nym wią­za­niem z al­bu­minami powoduje zwolnienie fil­tra­cji w kłę­busz­kach ner­ko­wych, wy­dłu­ża­jąc okres pół­tr­wa­nia u czło­wie­ka do 8 h.²⁰

Ba­da­nia kli­nicz­ne po­świę­co­ne sku­tecz­no­ści li­ra­glu­ty­du w cu­krzy­cy ty­pu 2 wy­ka­za­ły, że po­da­wa­nie raz dzien­nie róż­nych da­wek (od 0,045 mg do 1,9 mg) pro­wa­dzi­ło do za­leż­nej od daw­ki re­duk­cji stę­że­nia glu­ko­zy na czczo i HbA_1c.^21,22 W ba­da­niu, w któ­rym li­ra­glu­tyd do­da­wa­no do już pro­wa­dzo­ne­go le­cze­nia met­for­mi­ną, po­rów­nu­ją­cym li­ra­glu­tyd do gli­me­pi­ry­du, spa­dek po­zio­mu HbA_1c się­gał 1,0-1,5% (war­tość pod­sta­wo­wa przy roz­po­czę­ciu ba­da­nia ~8,5%), a śred­nia utra­ta ma­sy cia­ła wy­nio­sła o 4 kg wię­cej w gru­pie otrzy­mu­ją­cej li­ra­glu­tyd.²³ W in­nym ba­da­niu, oce­nia­ją­cym le­cze­nie sko­ja­rzo­ne met­for­mi­ną i pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka, w któ­rym li­ra­glu­tyd po­rów­na­no z glar­gi­ną, sto­so­wa­nie li­ra­glu­ty­du pro­wa­dzi­ło do sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne­go spad­ku po­zio­mu HbA_1c, wy­no­szą­ce­go 0,2%; u po­nad 50% cho­rych uzy­ska­no po­ziom HbA_1c nie­prze­kra­cza­ją­cy 7%. Le­cze­nie li­ra­glu­ty­dem po­wo­do­wa­ło tak­że znacz­ny spa­dek ma­sy cia­ła, ok. 3,5 kg. W 2008 r., pod­czas ADA Scien­ti­fic Ses­sions, przed­sta­wio­no wy­ni­ki czte­rech klu­czo­wych ba­dań nad li­ra­glu­ty­dem. Ich uni­kal­ną ce­chą było ob­ję­cie obserwacją ca­łe­go spek­trum chorych na cu­krzy­cę z róż­nym cza­sem jej trwa­nia i cięż­ko­ści. Choć da­ne te nie zo­sta­ły jesz­cze opu­bli­ko­wa­ne, to do­tych­czas za­pre­zen­to­wa­ne wy­ni­ki wska­zu­ją na sku­tecz­ność li­ra­glu­ty­du w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z met­for­mi­ną, pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub obo­ma ty­mi pre­pa­ra­ta­mi jed­no­cze­śnie. We wszyst­kich przy­pad­kach li­ra­glu­tyd był sku­tecz­niej­szy niż pla­ce­bo. Wy­ka­za­no też je­go prze­wa­gę nad gli­me­pi­ry­dem w mo­no­te­ra­pii oraz nad do­da­ny­mi do le­cze­nia roz­y­gli­ta­zo­nem lub glar­gi­ną. Ob­ser­wo­wa­no także zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła i zmniej­sze­nie ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii. Ocze­ku­je­my na opu­bli­ko­wa­nie tych da­nych w uzna­nych pi­smach me­dycz­nych.

W prze­ci­wień­stwie do ob­ser­wa­cji po­czy­nio­nych w przy­pad­ku eks­e­na­ty­du sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu jest wła­ści­wą me­to­dą le­cze­nia u cho­rych z hi­per­gli­ke­mią na czczo i po­po­sił­ko­wą. Po 14 ty­go­dniach po­da­wa­nia li­ra­glu­ty­du w naj­wyż­szej daw­ce stę­że­nie glu­ko­zy po­po­sił­ko­we i na czczo ule­ga­ło ob­ni­że­niu, wy­ka­zu­jąc nie tyl­ko su­pre­sję glu­ka­go­nu na czczo, ale rów­nież dzia­ła­nie utrzy­mu­ją­ce się przez peł­ne 24 h.²⁴ Stę­że­nie glu­ko­zy na czczo ule­ga­ło znacz­nej re­duk­cji (liraglutyd 1,90 mg vs pla­ce­bo: –61,2 mg/dl, p<0,0001; liraglutyd 1,25 mg vs pla­ce­bo: –61,2 mg/dl, p<0,0001; liraglutyd 0,65 mg vs pla­ce­bo: –48,6 mg/dl, p<0,0001). W gru­pie cho­rych le­czo­nych li­ra­glu­ty­dem w daw­ce 1,90 mg od­set­ki pa­cjen­tów, u któ­rych do­szło do uzy­ska­nia stę­że­nia glu­ko­zy po­ni­żej do­ce­lo­wych 180 mg/dl w cią­gu 90 min po po­sił­ku, wy­nio­sły 46%, 51% i 56% od­po­wied­nio dla: śnia­da­nia, obia­du i ko­la­cji.

Analogi GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu

Du­żym za­in­te­re­so­wa­niem cie­szą się pra­ce nad analogami GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu, któ­re wy­ma­gają rzad­sze­go daw­ko­wa­nia niż już dostępny eksenatyd przeznaczony do stosowania dwa ra­zy dzien­nie czy ocze­ki­wa­ny na ryn­ku liraglutyd do stosowania raz dzien­nie. Eks­e­na­tyd o prze­dłu­żo­nym uwal­nia­niu (LAR – long­-ac­ting re­le­ase) za­wie­ra 3% pep­ty­du eks­en­dy­ny 4 i wy­ka­zu­je za­leż­ną od daw­ki kon­tro­lę gli­ke­mii u zwie­rząt i lu­dzi z cu­krzy­cą, utrzy­mu­ją­cą się na­wet przez 28 dni po po­je­dyn­czej pod­skór­nej in­jek­cji.²⁵ Lu­dziom eks­e­na­tyd LAR po­da­je się dwa ra­zy w ty­go­dniu (0,8 mg lub 2,0 mg). W trwa­ją­cym 15 ty­go­dni ba­da­niu obej­mu­ją­cym cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 wy­ka­za­no re­duk­cję HbA_1c o 1,4-1,7% (po­ziom wyj­ścio­wy 8,5±1,2%) i utra­tę ma­sy cia­ła się­ga­ją­cą 3,8 kg.²⁶ Pod­czas ADA Scien­ti­fic Ses­sions w 2008 r. przed­sta­wio­no też wy­ni­ki trwa­ją­ce­go 52 ty­go­dnie ba­da­nia, po­rów­nu­ją­ce­go eks­e­na­tyd LAR z jego pre­pa­ra­tem konwencjonalnym (By­et­ta). W trwa­ją­cym 30 ty­go­dni ran­do­mi­zo­wa­nym kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu Da­na Druc­ke­ra i Joh­na Bu­se’a eks­e­na­tyd LAR ob­ni­żał po­ziom HbA­_1c w znacz­nie więk­szym stop­niu niż po­da­wa­ny dwa ra­zy dzien­nie preparat kon­wen­cjo­nalny. Po wy­dłu­że­niu ba­da­nia o 22 ty­go­dnie po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 2% w po­rów­na­niu z po­zio­mem wyj­ścio­wym, a ma­sa cia­ła zmniej­szy­ła się śred­nio o 4 kg. Fir­my far­ma­ceu­tycz­ne pro­wa­dzą ba­da­nia kli­nicz­ne nad in­ny­mi analogami GLP­-1 o prze­dłu­żo­nym dzia­ła­niu, któ­re bę­dą daw­ko­wa­ne w od­stę­pach ty­go­dnio­wych lub mie­sięcz­nych.

Bez­pie­czeń­stwo i to­le­ran­cja

Do­stęp­ne da­ne kli­nicz­ne wska­zu­ją, że analogi GLP­-1 są na ogół lekami do­brze to­le­ro­wa­nymi. Naj­czę­ściej zgła­sza­nym ob­ja­wem nie­po­żą­da­nym są ła­god­ne mdło­ści, co praw­do­po­dob­nie jest wy­ni­kiem ha­mo­wa­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka przez GLP­-1.^19,27 Wy­stę­po­wa­nie mdło­ści, jak się wy­da­je, to­wa­rzy­szy pierw­sze­mu kon­tak­to­wi z le­kiem i za­le­ży od daw­ki; ob­jaw ten stop­nio­wo za­ni­ka wraz z co­raz dłuż­szym przyj­mo­wa­niem le­ku. Przy­pad­ki re­zy­gna­cji z le­cze­nia z po­wo­du dolegliwości ze strony prze­wo­du po­kar­mo­wego nie zda­rza­ją się czę­sto.²⁴ Rzad­kim po­wi­kła­niem jest rów­nież za­pa­le­nie trzust­ki; je­śli do nie­go doj­dzie, na­le­ży za­prze­stać le­cze­nia analogiem GLP­-1, a gdy nadal wy­stę­pu­ją umiar­ko­wa­ne do sil­nych bó­le brzu­cha, trze­ba prze­pro­wa­dzić do­kład­niej­szą oce­nę cho­re­go.²⁸

Sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 nie jest wska­za­ną opcją te­ra­peu­tycz­ną u cho­rych z ob­ja­wa­mi lub z roz­po­zna­niem gastroparezy, po­nie­waż opóź­nio­ne opróż­nia­nie żo­łąd­ka mo­że pro­wa­dzić do na­si­le­nia ob­ja­wów lub na­wet pre­dys­po­no­wać do roz­wo­ju bez­oaru, z ry­zy­kiem wy­stą­pie­nia dal­szych po­wi­kłań, w tym za­pa­le­nia trzust­ki lub za­parć.²⁹ Reasumując, analogi GLP-1 są przeciwskazane u cho­rych z za­pa­le­niem trzust­ki lub per­fo­ra­cją je­li­ta w wy­wia­dzie.

Dla­cze­go na­le­ży wy­brać analog GLP­-1?

Zmniej­sze­nie ma­sy cia­ła

Pod­ję­cie le­cze­nia w cu­krzy­cy ty­pu 2 czę­sto wią­że się z przy­bra­niem na wa­dze, co jest źró­dłem fru­stra­cji za­rów­no dla cho­re­go, jak i le­ka­rza. Po­nie­waż sta­le pod­kre­śla­my zna­cze­nie kon­tro­li ma­sy cia­ła pa­cjen­tów, sto­so­wa­nie analogów GLP­-1 po­zwa­la­ją­cych na kon­tro­lę HbA_1c i umoż­li­wia­ją­cych zmniej­sza­nie ma­sy cia­ła zna­la­zło się w cen­trum uwa­gi. Nie wszy­scy cho­rzy le­cze­ni analogami GLP­-1 stra­cą na wa­dze, ale kon­tro­lę gli­ke­micz­ną uzy­sku­je się na­wet w przy­pad­kach, gdy do zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła nie do­cho­dzi. Aby zmak­sy­ma­li­zo­wać utra­tę ma­sy cia­ła, eks­e­na­tyd moż­na po­łą­czyć z met­for­mi­ną. W 30-ty­go­dnio­wych ba­da­niach, w któ­rych eks­e­na­tyd do­da­no do le­cze­nia met­for­mi­ną, pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka lub obo­ma ty­mi leka­mi, naj­więk­szą re­duk­cję ma­sy cia­ła ob­ser­wo­wa­no w przy­pad­ku le­cze­nia eks­e­na­ty­dem i met­for­mi­ną (–1,6±0,4 kg przy daw­ce eksenatydu 5 µg, p≤0,05 vs pla­ce­bo; –2,8±0,5 kg przy daw­ce eksenatydu 10 µg, p<0,001 vs pla­ce­bo); re­duk­cja ta by­ła więk­sza niż pod­czas le­cze­nia sa­mą pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka (–0,9±0,3 kg przy daw­ce 5 µg, nie­zna­mien­ne, vs pla­ce­bo; 1,6±0,3 kg przy daw­ce 10 µg, p<0,05 vs pla­ce­bo) czy pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka i met­for­mi­ną (–1,6±0,2 kg przy daw­ce 5 µg i 10 µg, p≤0,01 vs pla­ce­bo).^17-19 Przy prze­dłu­że­niu ba­da­nia do­szło do dal­sze­go zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła, wy­no­szą­ce­go w su­mie ok. 5 kg przy le­cze­niu eks­e­na­ty­dem i met­for­mi­ną. Wy­ni­ki te wska­zu­ją, że analogi GLP­-1 mo­gą za­stą­pić pochodną sul­fo­ny­lo­mocz­nika ja­ko le­cze­nie sty­mu­lu­ją­ce wy­dzie­la­nie insuliny w sche­ma­tach łą­czo­nych. Analogi GLP­-1 wy­da­ją się po­nad­to rów­nie sku­tecz­ne jak glar­gi­na, wpro­wa­dza­ne ja­ko pierw­sza te­ra­pia w for­mie za­strzy­ków po tym, jak le­cze­nie pre­pa­ra­ta­mi do­ust­ny­mi oka­za­ło się nie­sku­tecz­ne, ze zna­mien­ną re­duk­cją ma­sy cia­ła, a więc prze­ciw­nie, niż ma to miej­sce po roz­po­czę­ciu le­cze­nia in­su­li­ną.³⁰

Uni­ka­nie hi­po­gli­ke­mii

Za­le­ca­ne jest osią­gnię­cie po­zio­mu HbA­_1c nie­prze­kra­cza­ją­ce­go 7%; hi­po­gli­ke­mia sta­je się czyn­ni­kiem ogra­ni­cza­ją­cym na dro­dze do te­go ce­lu. Ana­lo­gi GLP­-1 sty­mu­lu­ją wy­dzie­la­nie in­su­li­ny w spo­sób za­leż­ny od stę­że­nia glu­ko­zy. Nie do­cho­dzi za­tem do na­si­le­nia zda­rzeń hi­po­gli­ke­micz­nych w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, chy­ba że po­da­wa­ne są one ra­zem z le­ka­mi na­si­la­ją­cy­mi wy­dzie­la­nie in­su­li­ny lub z in­su­li­ną, nie­za­leż­nie od więk­sze­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA­_1c. W ce­lu ogra­ni­cze­nia gli­ke­mii i po­zio­mu HbA­_1c eks­e­na­tyd moż­na do­dać do le­cze­nia po­chod­ną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka. Ze wzglę­du na utrzy­mu­ją­ce się dzia­ła­nie po­chod­nych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka wraz ze wzro­stem ich daw­ki ro­śnie jed­nak ry­zy­ko hi­po­gli­ke­mii, mi­mo eu­gli­ke­mii wy­wo­ła­nej przez eks­e­na­tyd. W ba­da­niach kli­nicz­nych ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii by­ło wyż­sze u pa­cjen­tów przyj­mu­ją­cych eks­e­na­tyd i po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka – 14% w gru­pach otrzy­mu­ją­cych 5 µg i 36% w gru­pach otrzy­mu­ją­cych 10 µg eks­e­na­ty­du – w po­rów­na­niu z 3% w gru­pie le­czo­nej po­chod­ną sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka plus pla­ce­bo. Nie stwier­dzo­no wzro­stu licz­by przy­pad­ków hi­po­gli­ke­mii u cho­rych le­czo­nych eks­e­na­ty­dem z met­for­mi­ną mi­mo zbli­żo­nej re­duk­cji gli­ke­mii. Z te­go wzglę­du na­le­ży uni­kać łą­cze­nia ana­lo­gów GLP­-1 (lub in­hi­bi­to­rów DPP­-4) z po­chod­ny­mi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka. Na­to­miast ana­lo­gi GLP­-1 mo­gą za­stą­pić po­chod­ne sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka ja­ko bez­piecz­ne i sku­tecz­ne leki wzma­ga­ją­ce wy­dzie­la­nie in­su­li­ny. Eks­e­na­tyd moż­na po­da­wać z tia­zo­li­dy­ne­dio­na­mi bez ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii, uzy­sku­jąc zna­mien­ną re­duk­cję ma­sy cia­ła.³⁰

Kie­dy na­le­ży sto­so­wać analogi in­kre­tyn?

Nie dys­po­nu­je­my da­ny­mi na te­mat sto­so­wa­nia analogów GLP­-1 dłu­żej niż 3 la­ta. Na­dal ocze­ku­je­my do­wo­dów na utrzy­my­wa­nie się dzia­ła­nia i bez­pie­czeń­stwo dłu­go­okre­so­we­go sto­so­wa­nia tych le­ków, choć ba­da­nia na mo­de­lach zwie­rzę­cych sil­nie wska­zu­ją na ochron­ne dzia­ła­nie GLP­-1 wo­bec ko­mó­rek β. Da­ne z do­świad­czeń i ba­dań kli­nicz­nych nie wy­ka­za­ły wzro­stu licz­by ko­mó­rek β, ale wy­ka­za­ły, że analogi i le­ki na­si­la­ją­ce dzia­ła­nie hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych po­zwa­la­ją na za­cho­wa­nie ich funk­cji. Le­cze­nie na­le­ży za­tem za­cząć moż­li­wie jak naj­szyb­ciej. Li­ra­glu­tyd po­da­wa­ny raz dzien­nie lub eks­e­na­tyd LAR po­da­wa­ny raz w ty­go­dniu mo­gą spra­wić, że bę­dzie to moż­li­wą bar­dzo wcze­sną opcją te­ra­peu­tycz­ną. Do­stęp­ne da­ne prze­ma­wia­ją za wy­ko­rzy­sta­niem analogów GLP­-1 w mo­no­te­ra­pii i w róż­nych sta­diach cu­krzy­cy, w tym ja­ko al­ter­na­ty­wy dla pod­sta­wo­we­go le­cze­nia in­su­li­ną.

Ha­mo­wa­nie DPP­-4 ja­ko stra­te­gia w le­cze­niu cu­krzy­cy

In­hi­bi­to­ry DPP­-4 są do­ust­ny­mi związ­ka­mi drob­no­czą­stecz­ko­wy­mi, któ­re za­po­bie­ga­ją in­ak­ty­wa­cji en­do­gen­nych GLP­-1 i GIP, co z ko­lei na­si­la wy­dzie­la­nie in­su­li­ny, ob­ni­ża wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu i ob­ni­ża stę­że­nie glu­ko­zy. Me­to­dę tę po raz pierw­szy przed­sta­wi­li Holst i De­acon,³¹ wy­ka­zu­jąc, że ha­mo­wa­nie DPP­-4 zwięk­sza stę­że­nia krą­żą­ce­go GLP­-1 w mo­de­lach zwie­rzę­cych oraz że in­su­li­no­tro­po­we dzia­ła­nie po­da­wa­ne­go GLP­-1 ule­ga na­si­le­niu w re­ak­cji na ha­mo­wa­nie DPP­-4. Póź­niej­sze ba­da­nia kli­nicz­ne z udzia­łem lu­dzi po­twier­dzi­ły, że ha­mo­wa­nie DPP­-4 wy­dłu­ża dzia­ła­nie GLP­-1 po­przez zna­mien­ne zwięk­sze­nie stę­że­nia ak­tyw­ne­go GLP­-1 w krą­że­niu, za­rów­no na czczo, jak i po po­sił­ku.³² In­hi­bi­to­ry DPP­-4 zwięk­sza­ją stę­że­nie krą­żą­ce­go GLP­-1 tyl­ko 2-4-krot­nie, w prze­ci­wień­stwie do stę­żeń far­ma­ko­lo­gicz­nych uzy­ska­nych w te­ra­pii eg­zo­gen­ny­mi analogami GLP­-1. Z da­nych pre­zen­to­wa­nych na kon­fe­ren­cjach rów­nież wy­ni­ka, że met­for­mi­na mo­że na­si­lać en­do­gen­ne wy­dzie­la­nie GLP­-1, co jesz­cze bar­dziej zwięk­sza stę­że­nie bio­ak­tyw­ne­go GLP­-1, gdy lek ten po­da­je się ra­zem z in­hi­bi­to­rem DPP­-4.

Sy­ta­glip­ty­na, alo­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na są ak­tyw­ne w po­sta­ci do­ust­nej, ule­ga­ją szyb­kiej ab­sorp­cji i ma­ją wy­dłu­żo­ne dzia­ła­nie, co po­zwa­la na ich po­da­wa­nie raz lub dwa ra­zy dzien­nie.³³ Ak­tyw­ność DPP­-4 w oso­czu jest ha­mo­wa­na wy­daj­nie, w ok. 100%, 15-30 min po do­ust­nym po­da­niu le­ku, z za­ha­mo­wa­niem >80% utrzy­mu­ją­cym się przez po­nad 16 h. Sy­ta­glip­ty­na jest usu­wa­na przez ner­ki, za­tem przy nie­wy­dol­no­ści ne­rek daw­kę na­le­ży zmniej­szyć. U pa­cjen­tów z umiar­ko­wa­ną (kli­rens kre­aty­ni­no­wy <50 ml/min) lub cięż­ką (kli­rens kre­aty­ni­no­wy <30 ml/min) nie­wy­dol­no­ścią ne­rek daw­kę sy­ta­glip­ty­ny na­le­ży zmniej­szyć, od­po­wied­nio do 50 mg i 25 mg. Przed le­cze­niem sy­ta­glip­ty­ną na­le­ży oce­nić czyn­ność ne­rek. Nie wy­ka­za­no, aby nie­wy­dol­ność wą­tro­by zmie­nia­ła far­ma­ko­ki­ne­ty­kę in­hi­bi­to­rów DPP­-4, nie stwier­dzo­no też in­te­rak­cji z in­ny­mi le­ka­mi.

Pew­ne oba­wy bu­dzi pro­blem ha­mo­wa­nia DPP­-4, zwią­za­ne­go z ple­otro­po­wym dzia­ła­niem te­go en­zy­mu i moż­li­wo­ścią tra­wie­nia in­nych, struk­tu­ral­nie po­dob­nych, ak­tyw­nych bio­lo­gicz­nie białek, ta­kich jak sub­stan­cja P, neu­ro­pep­tyd Y (NPY), czyn­ni­ki wzro­stu, cy­to­ki­ny i róż­ne che­mo­ki­ny.³⁴ Je­śli DPP­-4 dzia­ła w spo­sób niewybiórczy, mo­dy­fi­ka­cja ak­tyw­no­ści te­go en­zy­mu mo­że pro­wa­dzić do wy­stą­pie­nia zda­rzeń nie­po­żą­da­nych zwią­za­nych ze wzro­stem ci­śnie­nia krwi (NPY), neu­ro­gen­nym za­pa­le­niem (NPY, sub­stan­cja P), na­si­lać ogól­ne re­ak­cje zapalne i al­re­gicz­ne (che­mo­ki­ny). Choć ob­ser­wo­wa­no je w przed­kli­nicz­nych ba­da­niach różnych inhibitorów DPP-4, któ­re osta­tecz­nie ni­gdy nie zo­sta­ły do­pusz­czo­ne do le­cze­nia lu­dzi, ta­kich zda­rzeń nie­po­żą­da­nych ni­gdy nie opi­sy­wa­no u czło­wie­ka ze wzglę­du na wy­so­ce se­lek­tyw­ny cha­rak­ter do­pusz­czo­nych do użyt­ku in­hi­bi­to­rów DPP­-4.