Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na w mo­no­te­ra­pii

W trwa­ją­cych 12 i 24 ty­go­dnie ba­da­niach po­rów­nu­ją­cych sku­tecz­ność mo­no­te­ra­pii sy­ta­glip­ty­ną z pla­ce­bo u wcze­śniej nie­le­czo­nych pa­cjen­tów z cu­krzy­cą ty­pu 2 i śred­nim wyjściowym po­zio­mem HbA_1c >7,5%³⁵ sy­ta­glip­ty­na pro­wa­dzi­ła do re­duk­cji HbA_1c się­ga­ją­cej od 0,4% przy naj­niż­szej daw­ce (25 mg/24h) do 0,94% przy daw­ce naj­wyż­szej (100 mg/24h). Ob­ser­wo­wa­ne róż­ni­ce w po­zio­mie HbA_1c by­ły tym wyż­sze w sto­sun­ku do gru­py pla­ce­bo, im wyż­szy był jej po­ziom wyj­ścio­wy. Stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu na czczo by­ło zre­du­ko­wa­ne w spo­sób za­leż­ny od daw­ki o 10,8 mg/dl do 21,6 mg/dl; po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu dwie go­dzi­ny po po­sił­ku tak­że by­ło zna­mien­nie ob­ni­żo­ne, na­wet o 54 mg/dl.³⁶ Po­dob­ne wy­ni­ki uzy­ska­no w trwa­ją­cym 24 ty­go­dnie ba­da­niu, w któ­rym po­da­wa­nie wil­da­glip­ty­ny wią­za­ło się z ob­ni­że­niem po­zio­mu HbA_1c o 0,5-0,9%.³⁷

Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na w le­cze­niu sko­ja­rzo­nym

W du­żym ba­da­niu obej­mu­ją­cym cho­rych, u któ­rych le­cze­nie met­for­mi­ną nie do­pro­wa­dzi­ło do peł­nej kon­tro­li gli­ke­mii (wyj­ścio­wy po­ziom HbA_1c 7,5%), le­cze­nie met­for­mi­ną z sy­ta­glip­ty­ną (100 mg/24h) w po­rów­na­niu z met­for­mi­ną z gli­pi­zy­dem (do 20 mg/24h) sto­so­wa­ne przez po­nad 52 ty­go­dnie po­ka­za­ło, że kom­bi­na­cja z sy­ta­glip­ty­ną nie jest mniej sku­tecz­na, ze zna­mien­nym ob­ni­że­niem HbA_1c o 0,67% w po­rów­na­niu z war­to­ścia­mi wyj­ścio­wy­mi.³⁸ Sto­so­wa­nie sy­ta­glip­ty­ny po­wo­do­wa­ło zna­mien­nie mniej zda­rzeń hi­po­gli­ke­micz­nych i pro­wa­dzi­ło do zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła (1,5 kg z sy­ta­glip­ty­ną vs 1,5-kg przy­rost z gli­pi­zy­dem). W 6-mie­sięcz­nym ba­da­niu oce­nia­ją­cym sku­tecz­ność wil­da­glip­ty­ny w po­łą­cze­niu z tia­zo­li­dy­ne­dio­nem 592 cho­rych lo­so­wo przy­dzie­lo­no do grup mo­no­te­ra­pii lub te­ra­pii łą­czo­nej.³⁹ U cho­rych sto­su­ją­cych wil­da­glip­ty­nę (100 mg/24h) z pio­gli­ta­zo­nem (30 mg/24h) do­szło do sta­ty­stycz­nie zna­mien­ne­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA_1c w po­rów­na­niu z pa­cjen­ta­mi przyj­mu­ją­cy­mi tyl­ko pio­gli­ta­zon (–1,9% vs –1,4%).

Bez­pie­czeń­stwo i to­le­ran­cja

Sy­ta­glip­ty­na, alo­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na są le­ka­mi bez­piecz­ny­mi i do­brze to­le­ro­wa­ny­mi, z ni­skim ry­zy­kiem hi­po­gli­ke­mii, co moż­na by­ło prze­wi­dzieć, bio­rąc pod uwa­gę za­leż­ne od stę­że­nia glu­ko­zy dzia­ła­nie GLP­-1. W ba­da­niach po­świę­co­nych mo­no­te­ra­piom w przy­pad­ku sy­ta­glip­ty­ny i wil­da­glip­ty­ny cał­ko­wi­ta czę­stość wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii by­ła zbli­żo­na do stwier­dza­nej przy sto­so­wa­niu pla­ce­bo.^36,33 Za­ha­mo­wa­nie DPP­-4 nie pro­wa­dzi do wy­stą­pie­nia po­nad­fi­zjo­lo­gicz­nych stę­żeń GLP­-1, co moż­na za­ob­ser­wo­wać w przy­pad­ku le­cze­nia analogami GLP­-1; nie stwier­dzo­no też kli­nicz­nie zna­mien­ne­go spo­wol­nie­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka. Za­tem zwią­za­ne z GLP­-1 ob­ja­wy nie­po­żą­da­ne w po­sta­ci mdło­ści i wy­mio­tów oka­za­ły się mniej na­si­lo­ne niż w przy­pad­ku in­hi­bi­to­rów DPP­-4. W po­rów­na­niu z pla­ce­bo głów­ne zgła­sza­ne dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne to: spo­wo­do­wa­nie 1,5-2-krot­ne­go wzro­stu czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia za­ka­żeń dróg od­de­cho­wych, za­pa­leń bło­ny ślu­zo­wej no­so­gar­dła i bó­lów gło­wy. W prze­ci­wień­stwie do analogów GLP­-1 in­hi­bi­to­ry DPP­-4 nie po­wo­do­wa­ły zmniej­sze­nia ma­sy cia­ła i, jak się wy­da­je, w ogó­le nie ma­ją na to wpły­wu.⁴⁰ Sto­so­wa­niu sy­ta­glip­ty­ny to­wa­rzy­szy­ły re­ak­cje nad­wraż­li­wo­ści, obej­mu­ją­ce ana­fi­lak­sję, obrzęk na­czy­nio­ru­cho­wy oraz cho­ro­by złusz­cze­nio­we skó­ry, w tym ze­spół Ste­ven­sa­-John­so­na; re­ak­cje te na ogół wy­stę­po­wa­ły w cią­gu pierw­szych mie­się­cy od pod­ję­cia le­cze­nia, nie­kie­dy już po po­da­niu pierw­szej daw­ki.

Dla­cze­go na­le­ży wy­brać in­hi­bi­tor DPP­-4?

Za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 to lo­gicz­ny wy­bór w każ­dych oko­licz­no­ściach, kie­dy wska­za­ne jest sto­so­wa­nie le­ków po­wo­du­ją­cych zwięk­sze­nie wy­dzie­la­nia in­su­li­ny. W ba­da­niach trwa­ją­cych 12-52 ty­go­dni mo­no­te­ra­pia sy­ta­glip­ty­ną pro­wa­dzi­ła do ob­ni­że­nia po­ziomu HbA_1c na­wet o 1,1%, a po­po­sił­ko­we stę­że­nie glu­ko­zy ma­la­ło o ok. 50 mg/dl. Ze wzglę­du na brak mia­recz­ko­wa­nia daw­ki i gwał­tow­ne dzia­ła­nie in­hi­bi­to­ry DPP­-4 są sku­tecz­ne w le­cze­niu ostrej, nie­spo­dzie­wa­nej hi­per­gli­ke­mii u pa­cjen­tów ho­spi­ta­li­zo­wa­nych. Bio­rąc pod uwa­gę ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii, sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów DPP­-4 za­miast pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka za­le­ca się też w przy­pad­ku cho­rych ho­spi­ta­li­zo­wa­nych w złym stanie ogólnym. Mo­gą być one wy­ko­rzy­sta­ne do le­cze­nia pa­cjen­tów z no­wo roz­po­zna­ną lub nie­zbyt do­brze kon­tro­lo­wa­ną cu­krzy­cą oraz u cho­rych prze­sta­wia­nych z in­nych le­ków, ta­kich jak met­for­mi­na (np. zwięk­sza­ją­ca stę­że­nie kre­aty­ni­ny), in­su­li­na (zda­rze­nia hi­po­gli­ke­micz­ne). Moż­na je też po­da­wać w krót­kich okre­sach u cho­rych pod­da­wa­nych te­ra­pii ste­ro­ida­mi; czę­sto ma to miej­sce w przy­pad­ku osób le­czo­nych am­bu­la­to­ryj­nie, u któ­rych sy­ta­glip­ty­na ogra­ni­cza in­du­ko­wa­ną przez ste­ro­idy hi­per­gli­ke­mię, ale zmniej­sza ry­zy­ko hi­po­gli­ke­mii pod ko­niec stop­nio­we­go zmniej­sza­nia daw­ki ste­ro­idów. Sy­ta­glip­ty­na mo­że też być sto­so­wa­na ja­ko uzu­peł­nie­nie już pro­wa­dzo­ne­go le­cze­nia, szcze­gól­nie met­for­mi­ną lub tia­zo­li­dy­ne­dio­nem, przy­czy­nia­jąc się do dal­sze­go ob­ni­że­nia po­zio­mu HbA_1c o ok. 1%. Jed­nak to, co do­dat­ko­wo róż­ni sy­ta­glip­ty­nę od in­nych in­hi­bi­to­rów, to jej neu­tral­ność wzglę­dem ma­sy cia­ła, dobry profil działań niepożądanych oraz moż­li­wość sto­so­wa­nia jej w po­sta­ci do­ust­nej, co jest przewagą nad analogami GLP­-1.

Czy in­hi­bi­to­ry DPP­-4 są ide­al­ny­mi do­ust­ny­mi sty­mu­latorami wy­dzie­la­nia in­su­li­ny?

Dzia­ła­nie GLP­-1 jest glu­ko­zo­za­leż­ne, dla­te­go ry­zy­ko wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii w trak­cie le­cze­nia sy­ta­glip­ty­ną praw­do­po­dob­nie oka­że się ni­skie. W ba­da­niach oce­nia­ją­cych ten lek w mo­no­te­ra­pii czę­stość wy­stę­po­wa­nia hi­po­gli­ke­mii by­ła po­dob­na do czę­sto­ści w gru­pach otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo. W po­rów­na­niu z pochodnymi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka sto­so­wa­niu sy­ta­glip­ty­ny to­wa­rzy­szy­ło znacz­nie mniej epi­zo­dów hi­po­gli­ke­mii; 4,9% cho­rych le­czo­nych sy­ta­glip­ty­ną do­świad­czy­ło co naj­mniej jed­ne­go epi­zo­du, w po­rów­na­niu z 32% cho­rych przyj­mu­ją­cych gli­pi­zyd.³⁸ Sy­ta­glip­ty­na jest szcze­gól­nie od­po­wied­nia – pod wzglę­dem ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii – dla cho­rych z cu­krzy­cą w po­de­szłym wie­ku, u któ­rych do stwier­dze­nia hi­po­gli­ke­mii mo­że dojść z opóź­nie­niem, z pod­wyż­szo­nym ry­zy­kiem po­wi­kłań hi­po­gli­ke­mii oraz dla cho­rych, któ­rzy nie mo­gą spo­ży­wać po­sił­ków w ści­śle okre­ślo­nym cza­sie. Po­nie­waż ma­le­je licz­ba po­ten­cjal­nych no­wych ce­lów te­ra­peu­tycz­nych, za­bez­pie­cze­nie przed in­du­ko­wa­ną le­kiem hi­po­gli­ke­mią od­gry­wa co­raz więk­szą ro­lę w po­dej­mo­wa­niu de­cy­zji do­ty­czą­cej włą­cze­nia da­ne­go le­ku do sche­ma­tu le­cze­nia. Te­ra­pię łą­czą­cą sy­ta­glip­ty­nę z pochodnymi sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka na­le­ży pro­wa­dzić ostroż­nie i uważ­nie mo­ni­to­ro­wać cho­rych pod ką­tem hi­po­gli­ke­mii.

Le­cze­nie in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 wią­że się z za­po­bie­ga­niem przy­ro­sto­wi ma­sy cia­ła. Ten brak wpły­wu na ma­sę cia­ła od­róż­nia je od tia­zo­li­dy­ne­dio­nów i pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka, któ­rych sto­so­wa­nie sprzy­ja zwięk­sza­niu ma­sy. W te­ra­pii sko­ja­rzo­nej brak wpły­wu sy­ta­glip­ty­ny na ma­sę cia­ła nie za­bu­rzał po­ten­cjal­ne­go zmniej­sze­nia ma­sy w od­po­wie­dzi na met­for­mi­nę i nie przy­czy­niał się do wzro­stu ma­sy cia­ła ob­ser­wo­wa­nej przy po­da­wa­niu tia­zo­li­dy­ne­dio­nu. Co cie­ka­we, sto­pień i utrzy­my­wa­nie ha­mo­wa­nia DPP­-4 nie zmie­nia­ły wskaź­ni­ka ma­sy cia­ła.

Pro­fil dzia­łań nie­po­żą­da­nych to­wa­rzy­szą­cych le­cze­niu in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 jest zbli­żo­ny do pla­ce­bo. Sy­ta­glip­ty­na i wil­da­glip­ty­na po­wo­du­ją mniej ob­ja­wów nie­po­żą­da­nych ze stro­ny prze­wo­du po­kar­mo­we­go niż met­for­mi­na czy eks­e­na­tyd i rza­dziej po­wo­du­ją obrzę­ki czy przy­rost ma­sy niż tia­zo­li­dy­ne­dio­ny i pochodne sul­fo­ny­lo­mocz­nika. Tak ko­rzyst­ny pro­fil wią­że się z lep­szą to­le­ran­cją i prze­strze­ga­niem przez cho­rych sche­ma­tu le­cze­nia, a za­tem z po­pra­wą kon­tro­li gli­ke­mii.

Względ­nie krót­kie do­świad­cze­nia zwią­za­ne ze sto­so­wa­niem in­hi­bi­to­rów DPP­-4 w ba­da­niach kli­nicz­nych spra­wia­ją, że obec­nie mo­że­my tyl­ko spe­ku­lo­wać na te­mat trwa­ło­ści i sku­tecz­no­ści ich dzia­ła­nia oraz osta­tecz­ne­go bez­pie­czeń­stwa. Dwu­let­nie do­świad­cze­nia wy­ka­zu­ją utrzy­mu­ją­cą się sku­tecz­ność, ale nie ma do­wo­dów na ko­rek­tę za­bu­rzeń czyn­no­ści ko­mó­rek β. Podobnie jak w przy­pad­ku więk­szo­ści me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy, po­da­wa­niu in­hi­bi­to­rów DPP­-4 i analogów GLP­-1 nie to­wa­rzy­szy dłu­go­okre­so­wy ko­rzyst­ny wpływ na układ ser­co­wo­-na­czy­nio­wy. Ich dal­sze sto­so­wa­nie w kli­ni­ce praw­do­po­dob­nie do­pro­wa­dzi do ob­ser­wa­cji rzad­kich i nie­prze­wi­dzia­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych, choć do dziś le­ki te są bar­dzo do­brze to­le­ro­wa­ne. Prak­tycz­nym pro­ble­mem po­zo­sta­ją kosz­ty le­cze­nia, po­nie­waż w obrocie dostępne są generyczne preparaty pochodnych sul­fo­ny­lo­mocz­ni­ka po bar­dzo ni­skich ce­nach.

Czy moż­na łą­czyć ago­ni­stę GLP z in­hi­bi­to­rem DPP­-4?

Nie zna­my jesz­cze od­po­wie­dzi na to py­ta­nie. Eks­e­na­tyd nie ule­ga tra­wie­niu w wy­ni­ku za­ha­mo­wa­nia DPP­-4, za­tem sy­ta­glip­ty­na praw­do­po­dob­nie nie na­si­la­ła­by je­go dzia­ła­nia. Ja­ka­kol­wiek sy­ner­gia dzia­łań sy­ta­glip­ty­ny i eks­e­na­ty­du mo­że być spo­wo­do­wa­na zwięk­sze­niem en­do­gen­nych stę­żeń GLP­-1 i GIP, bę­dą­ce­go wy­ni­kiem ha­mo­wa­nia przez DPP­-4 w trak­cie prze­ry­wa­nej eks­po­zy­cji na far­ma­ko­lo­gicz­ne stę­że­nia eg­zo­gen­nego analoga GLP­-1. Ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia, któ­re po­mo­gą okre­ślić, czy opor­ność GIP mo­że zo­stać ogra­ni­czo­na w wa­run­kach po­pra­wy gli­ke­mii i far­ma­ko­lo­gicz­nej ak­tyw­no­ści GLP­-1.

Czy leki in­kre­ty­nowe moż­na łą­czyć z in­su­li­ną?

Prze­pro­wa­dzo­no bar­dzo nie­wie­le ba­dań oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność in­su­li­ny i analogów GLP­-1 lub in­hi­bi­to­rów DPP­-4. W ma­łym, nie­kon­tro­lo­wa­nym ba­da­niu obej­mu­ją­cym 38 cho­rych eks­e­na­tyd w daw­ce 5 µg dwa ra­zy dzien­nie do­da­no do trwa­ją­ce­go le­cze­nia in­su­li­ną o szyb­kim i długim dzia­ła­niu.⁴¹ Po trwa­ją­cej śred­nio 26 ty­go­dni ob­ser­wa­cji po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,6±0,21% (p=0,007), a wy­ma­ga­na daw­ka in­su­li­ny gwał­tow­nie ma­la­ła dla in­su­li­ny o krót­kim i wy­dłu­żo­nym dzia­ła­niu (p<0,02). Zmniej­szy­ła się tak­że śred­nia ma­sa cia­ła, o 6,46±0,8 kg (p<0,001). Prze­pro­wa­dzo­no rów­nież ba­da­nia oce­nia­ją­ce te­ra­pie łą­czą­ce wil­da­glip­ty­nę z in­su­li­ną.⁴² Sku­tecz­ność wil­da­glip­ty­ny w daw­ce 50 mg/24h, w po­rów­na­niu z pla­ce­bo, oce­nia­no w trwa­ją­cym 24 ty­go­dnie ba­da­niu obej­mu­ją­cym 256 cho­rych z za­awan­so­wa­ną cu­krzy­cą ty­pu 2 wy­ma­ga­ją­cych in­su­li­ny (>30 j.m./24h), z nie­wy­star­cza­ją­cą kon­tro­lą (wyj­ścio­wy po­ziom HbA_1c rów­ny 8,9%). Po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,5% w gru­pie le­czo­nych wil­da­glip­ty­ną i in­su­li­ną oraz o 0,2% w gru­pie sto­su­ją­cych in­su­li­nę i pla­ce­bo. Co cie­ka­we, u cho­rych po­wy­żej 65 r.ż. po­ziom HbA_1c ob­ni­żył się o 0,7% w gru­pie przyj­mu­ją­cej wil­da­glip­ty­nę i nie zmie­nił się u cho­rych otrzy­mu­ją­cych pla­ce­bo. Zda­rze­nia hi­po­gli­ke­micz­ne by­ły znacz­nie rzad­sze i mniej po­waż­ne w gru­pie le­czo­nej wil­da­glip­ty­ną.

Wnio­ski

U więk­szo­ści cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2 tra­dy­cyj­ne me­to­dy le­cze­nia nie pro­wa­dzą do uzy­ska­nia wy­ma­ga­nej kon­tro­li gli­ke­mii i nie za­po­bie­ga­ją po­stę­pu­ją­ce­mu ogra­ni­cze­niu czyn­no­ści ko­mó­rek β, co jest ce­chą tej cho­ro­by, pro­wa­dzą­cą do nasilania nie­wy­dol­no­ści wydzielniczej i ko­niecz­no­ści włą­cze­nia do te­ra­pii do­dat­ko­wych le­ków. Za­in­te­re­so­wa­nie bu­dzą ana­lo­gi hor­mo­nów in­kre­ty­no­wych oraz le­ki wzmac­nia­ją­ce ich dzia­ła­nie, kon­tro­la gli­ke­mii bez ry­zy­ka wy­stą­pie­nia hi­po­gli­ke­mii oraz moż­li­wość utrzy­ma­nia ma­sy cia­ła czy na­wet uzy­ska­nie jej spad­ku. Dłu­go­okre­so­we utrzy­my­wa­nie się skut­ków le­cze­nia, ochro­na przed po­stę­pu­ją­cym upo­śle­dze­niem czyn­no­ści ko­mó­rek β lub po­pra­wa kon­dy­cji i czyn­no­ści wy­se­pek są obec­nie dys­ku­to­wa­ne. Teo­re­tycz­nie le­cze­nie analogami in­kre­tyn i in­hi­bi­to­ra­mi DPP­-4 moż­na roz­po­cząć za­raz po roz­po­zna­niu cu­krzy­cy ty­pu 2 lub na­wet w sta­nach przed­cu­krzy­co­wych, bez ry­zy­ka hi­po­gli­ke­mii, co stwa­rza moż­li­wość sta­bi­li­za­cji czyn­no­ści, a mo­że i ma­sy wy­se­pek.

Pod­su­mo­wu­jąc, le­ki in­kre­ty­no­we da­ją moż­li­wość wpro­wa­dze­nia obie­cu­ją­cych me­tod le­cze­nia cu­krzy­cy ty­pu 2 przez uru­cho­mie­nie no­wych, opar­tych na fi­zjo­lo­gii me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia, słu­żą­cych re­gu­la­cji stę­że­nia glu­ko­zy w kon­tek­ście do­bre­go pro­fi­lu bez­pie­czeń­stwa. Nie­mniej jed­nak, aby wy­ka­zać sku­tecz­ność i bez­pie­czeń­stwo kli­nicz­ne tych le­ków, ko­niecz­ne bę­dzie prze­pro­wa­dze­nie dłu­go­okre­so­wych ba­dań po­świę­co­nych ago­ni­stom re­cep­to­ra GLP­-1 i in­hi­bi­to­rom DPP­-4.