Krok 7. Aby osią­gnąć jak naj­więk­szą po­pra­wę funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go po do­ust­nym za­sto­so­wa­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idu, prze­ana­li­zuj do­kład­nie pa­ra­me­try far­ma­ko­ki­ne­tycz­ne le­ku. Oceń prze­strze­ga­nie pla­nu le­cze­nia przez cho­re­go i roz­waż po­da­nie triam­cy­no­lo­nu do­mię­śnio­wo.

Krok 8. Oceń dane przemawiające za ist­nie­niem prze­trwa­łe­go sta­nu za­pal­ne­go mi­mo sto­so­wa­nia du­żych da­wek gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów (wziew­nych, do­ust­nych lub po­da­wa­nych w ne­bu­li­za­cji). W tym ce­lu moż­na za­sto­so­wać po­miar stę­że­nia NO w po­wie­trzu wy­dychanym, licz­bę eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie lub BAL­-u czy biop­ta­tach bło­ny ślu­zo­wej. Ba­da­nia jed­no­ją­drza­stych ko­mó­rek krwi ob­wo­do­wej wy­ko­ny­wa­ne są tyl­ko przez część ośrod­ków. Ma­ją one naj­więk­szą war­tość, je­śli są prze­pro­wa­dza­ne przed roz­po­czę­ciem sto­so­wa­nia pred­ni­zo­nu dro­gą do­ust­ną, a na­stęp­nie po 1-2 ty­go­dniach od wpro­wa­dze­nia te­ra­pii.

Krok 9. Roz­waż moż­li­wość za­sto­so­wa­nia in­nych pre­pa­ra­tów o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym i im­mu­no­mo­du­lu­ją­cym, np. te­ra­pii an­ty­-IgE lub im­mu­no­te­ra­pii. Au­to­rzy jed­ne­go z ba­dań wy­ka­za­li, że me­to­trek­sat ma zdol­ność do zwięk­sza­nia sto­sun­ku GRα/GRβ w lim­fo­cy­tach T po­cho­dzą­cych od zdro­wych osób.³⁸ Nie usta­lo­no, czy ta­ki sam me­cha­nizm wy­stę­pu­je u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

Jak już wcze­śniej wspo­mnia­no, aby okre­ślić, czy w ast­mie ste­ro­ido­opor­nej wy­stę­pu­ją nie­pra­wi­dło­wo­ści ul­tra­struk­tu­ral­ne o cha­rak­te­rze nie­od­wra­cal­nym i nie­re­agu­ją­ce na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, ko­niecz­ne jest zdo­by­cie więk­szej licz­by da­nych na te­mat pa­to­ge­ne­zy tej cho­ro­by.^5,6 Na­le­ży rów­nież zba­dać wpływ gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii na prze­bieg pro­ce­su za­pal­ne­go w tej gru­pie cho­rych.¹ Nie prze­pro­wa­dzo­no żad­nych dłu­go­ter­mi­no­wych ba­dań okre­śla­ją­cych ro­ko­wa­nie u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Po­wszech­nie uwa­ża się, że cho­rzy ci na­le­żą do gru­py o zwięk­szo­nym ryzyku powikłań i zgonów, a dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne wy­wo­ła­ne głów­nie prze­wle­kłym sto­so­wa­niem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach mo­gą mieć istot­ny wpływ na ich ja­kość ży­cia.^5,6 Cho­rych przyj­mu­ją­cych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w du­żych daw­kach ko­niecz­nie trze­ba mo­ni­to­ro­wać pod wzglę­dem wy­stę­po­wa­nia dzia­łań nie­po­żą­da­nych (np. oste­opo­ro­zy) i wpro­wa­dzać u nich od­po­wied­nie dzia­ła­nia zmniej­sza­ją­ce ich po­ten­cjal­ne na­stęp­stwa (np. w przy­pad­ku oste­opo­ro­zy – od­po­wied­nia su­ple­men­ta­cja jo­nów wap­nia i sto­so­wa­nie wi­ta­mi­ny D).^5,6

Wy­od­ręb­nio­no kil­ka czyn­ni­ków ry­zy­ka na­wra­ca­ją­cych za­ostrzeń u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­cze­nie, np. cięż­kie za­pa­le­nie za­tok przy­no­so­wych, re­fluks żo­łąd­ko­wo­-prze­ły­ko­wy, na­wra­ca­ją­ce za­ka­że­nia, za­bu­rze­nia funk­cji psy­chicz­nych oraz ob­tu­ra­cyj­ny bez­dech pod­czas snu.³⁹ Od­po­wied­nie zwal­cza­nie tych czyn­ni­ków ry­zy­ka mo­że mieć istot­ny wpływ na prze­bieg cho­ro­by i umie­ral­ność w tej gru­pie. Wy­ka­za­no też, że wy­peł­nie­nie od­po­wied­nie­go kwe­stio­na­riu­sza do­ty­czą­ce­go sta­nu zdro­wia mo­że mieć zna­cze­nie w pre­wen­cji przy­szłych cięż­kich na­pa­dów ast­my.⁴⁰

Im­pli­ka­cje te­ra­peu­tycz­ne

U wie­lu cho­rych z tej gru­py nie wy­stę­pu­je cał­ko­wi­ta opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, dzia­ła­nie tych le­ków ujaw­nia się jed­nak do­pie­ro po ich za­sto­so­wa­niu w znacz­nie więk­szych daw­kach niż po­da­wa­ne stan­dar­do­wo, co jed­nak mo­że się wią­zać z więk­szą licz­bą dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Za­sto­so­wa­nie pre­pa­ra­tów o lep­szym pro­fi­lu bez­pie­czeń­stwa (np. cy­kle­zo­ni­du) mo­że umoż­li­wić po­da­nie więk­szej daw­ki miej­sco­wo przy mniej­szym na­si­le­niu dzia­łań nie­po­żą­da­nych.^41,42 Po­dob­ne efek­ty moż­na osią­gnąć po za­sto­so­wa­niu pre­pa­ra­tu w po­sta­ci czą­ste­czek mo­no­dy­sper­syj­nych cha­rak­te­ry­zu­ją­cych się de­po­zy­cją w okre­ślo­nej czę­ści ukła­du od­de­cho­we­go.⁴³

Mo­że się rów­nież oka­zać, że ze wzglę­du na zło­żo­ny me­cha­nizm pa­to­ge­ne­tycz­ny ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, aby uzy­skać kon­tro­lę cho­ro­by, ko­niecz­ne bę­dzie za­sto­so­wa­nie te­ra­pii ce­lo­wa­nej, ukie­run­ko­wa­nej na nie­pra­wi­dło­wy szlak prze­sy­ła­nia sy­gna­łów, swo­isty dla da­ne­go cho­re­go.⁴⁴ Przy­kła­dem mo­że być ko­rzyst­ny efekt kli­nicz­ny te­ra­pii an­ty­-IgE u czę­ści cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, acz­kol­wiek na­dal trwa­ją de­ba­ty nad za­sad­no­ścią eko­no­micz­ną ta­kiej me­to­dy le­cze­nia.⁴⁵

Istot­ny udział IL­-2 i IL­-4 w roz­wo­ju ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy u czę­ści cho­rych su­ge­ru­je rów­nież, że za­sto­so­wa­nie prze­ciw­ciał skie­ro­wa­nych prze­ciw­ko tym cy­to­ki­nom lub ich an­ta­go­ni­stom mo­że przy­nieść ko­rzyst­ny efekt, po­dob­nie jak w przy­pad­ku prze­ciw­ciał an­ty­-IL­-2 sto­so­wa­nych u pa­cjen­tów z cho­ro­bą za­pal­ną je­lit i opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.¹ W nie­któ­rych przy­pad­kach ki­na­zy MAPK – po­przez za­leż­ny od za­sto­so­wa­ne­go bodź­ca wpływ na efekt kli­nicz­ny gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii – od­gry­wa­ją istot­ną ro­lę w roz­wo­ju ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.⁴⁴ Wie­le kon­cer­nów far­ma­ceu­tycz­nych pro­wa­dzi pra­ce nad le­ka­mi skie­ro­wa­ny­mi prze­ciw­ko ki­na­zom, a za­sto­so­wa­nie te­ra­pii sko­ja­rzo­nej z wy­ko­rzy­sta­niem in­hi­bi­to­rów MAPK p38 lub in­hi­bi­to­rów JNK mo­że umoż­li­wić zmniej­sze­nie daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.⁴⁶ Co wię­cej, zwięk­szo­na ak­tyw­ność oksy­dan­tów (zwią­za­na praw­do­po­dob­nie z czę­sto ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną zmniej­sze­niem ak­tyw­no­ści dys­mu­ta­zy nad­tlen­ko­wej)⁴⁷ su­ge­ru­je, że u czę­ści cho­rych ko­rzyst­ne efek­ty bę­dzie moż­na osią­gnąć po za­sto­so­wa­niu an­ty­ok­sy­dan­tów lub in­hi­bi­to­rów syn­ta­zy 2 tlenku azotu.⁴⁸

Z ba­dań ge­ne­tycz­nych wy­ni­ka, że istot­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy od­gry­wa­ją za­bu­rze­nia w prze­sy­ła­niu sy­gna­łów szla­kiem NF­-κB,³⁴ a obec­nie pro­wa­dzo­ne są ba­da­nia kli­nicz­ne nad nie­wiel­ki­mi czą­stecz­ka­mi blo­ku­ją­cy­mi ak­tyw­ność tej dro­gi prze­sy­ła­nia sy­gna­łów.⁴⁶ Dzia­ła­nie skie­ro­wa­ne prze­ciw­ko NF­-κB mo­gą mieć jesz­cze do­dat­ko­wy ko­rzyst­ny efekt – ogra­ni­cze­nie ak­tyw­no­ści in­hi­bi­to­ra 2 ki­na­zy NF­-κB (IK­K2) mo­że rów­nież ha­mo­wać ak­ty­wa­cję sta­nu za­pal­ne­go sty­mu­lo­wa­ne­go przez in­ter­fe­ron γ. Jest to efekt, któ­ry nie pod­da­je się dzia­ła­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, ale jak się obec­nie uwa­ża, nie moż­na wy­klu­czyć bez­po­śred­nie­go wpły­wu JAK/STA­T1.⁴⁶ Do ro­li po­ten­cjal­nych le­ków „oszczę­dza­ją­cych” daw­kę gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na­le­żą rów­nież te dzia­ła­ją­ce na ob­wo­do­we ele­men­ty szla­ku prze­sy­ła­nia sy­gna­łów przez NF­-κB, ta­kie jak biał­ka swo­istych ko­ak­ty­wa­to­rów lub ko­re­pre­so­rów.⁴⁶

Co praw­da ze wzglę­du na brak sku­tecz­no­ści an­ty­-IL­-5 u cho­rych na ast­mę ła­god­ną/umiar­ko­wa­ną wy­co­fa­no się z prób sto­so­wa­nia le­ków an­ty­eozy­no­fi­lo­wych, nie moż­na jed­nak wy­klu­czyć przy­dat­no­ści te­ra­peu­tycz­nej pre­pa­ra­tów z tej gru­py u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych istot­nym pro­ble­mem mo­że być prze­bu­do­wa dróg od­de­cho­wych.⁴⁹ Do­dat­ko­wo wy­ka­za­no, że u czę­ści cho­rych z neu­tro­fi­lią dróg od­de­cho­wych,¹ któ­ra nie pod­da­je się le­cze­niu gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi,⁵⁰ an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów dla che­mo­ki­ny CXC lub le­ki bio­lo­gicz­ne mo­gą być bar­dzo sku­tecz­ne, szcze­gól­nie w le­cze­niu za­ostrzeń o cięż­kim prze­bie­gu.⁵¹ Kla­ry­tro­my­cy­na za­sto­so­wa­na u cho­rych z ast­mą o etio­lo­gii nie­eozy­no­fi­lo­wej zmniej­sza stę­że­nie IL­-8, od­se­tek neu­tro­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej oraz po­pra­wia ja­kość ży­cia.⁵² Za­sto­so­wa­nie ma­kro­li­dów mo­że być in­te­re­su­ją­cą al­ter­na­ty­wą te­ra­peu­tycz­ną, szcze­gól­nie u cho­rych z <3% eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej.

Do in­nych me­tod, któ­re być mo­że w przy­szło­ści znaj­dą za­sto­so­wa­nie w ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­le­żą sto­so­wa­nie cy­to­kin o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym (np. IL­-10) lub po­bu­dze­nie ak­tyw­no­ści lim­fo­cy­tów Treg syn­te­ty­zu­ją­cych IL­-10 w wy­ni­ku po­da­nia wi­ta­mi­ny D₃ w sko­ja­rze­niu z gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idem. Uwa­ża się rów­nież, że sku­tecz­ne mo­że być za­sto­so­wa­nie in­hi­bi­to­rów fos­fo­die­ste­ra­zy 4, JAK­-3 lub te­ra­pii an­ty­-IL­-1.¹ U cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy po­dej­mo­wa­no rów­nież pró­by za­sto­so­wa­nia le­ków an­ty­leu­ko­trie­no­wych (mon­te­lu­kast w daw­ce 10 mg po­da­wa­ny przez 4 ty­go­dnie). Co praw­da nie wy­ka­za­no wpły­wu ta­kiej te­ra­pii na licz­bę eozy­no­fi­li w plwo­ci­nie in­du­ko­wa­nej, na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że ba­da­nia te ob­ję­ły nie­wiel­ką licz­bę cho­rych.⁵³ To, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ob­ser­wu­je się zmniej­sze­nie stę­że­nia en­do­gen­ne­go eiko­za­no­idu o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­ny­m⁵⁴ – li­pok­sy­ny A4 (LXA4) – su­ge­ru­je, że za­sto­so­wa­nie LXA4 mo­gło­by przy­nieść u nich ko­rzy­ści.

W ba­da­niach pro­wa­dzo­nych na nie­wiel­kich gru­pach cho­rych, u któ­rych le­cze­nie we­dług kla­sycz­nych sche­ma­tów nie przy­nio­sło po­pra­wy, do­bry efekt, łącz­nie z po­pra­wą funk­cji ukła­du od­de­cho­we­go, ob­ser­wo­wa­no po te­ra­pii an­ty­-TNF­-α.^55,56 Szcze­gól­nie za­chę­ca­ją­ce wy­ni­ki przy­nio­sło za­sto­so­wa­nie u cho­rych z du­żą licz­bą re­cep­to­rów dla TNF­-α na ko­mór­kach krwi ob­wo­do­wej eta­ner­cep­tu – an­ta­go­ni­sty roz­pusz­czal­ne­go re­cep­to­ra TNF­-α.⁵⁵ Wy­ni­ki tych ba­dań mo­gą być zwia­stu­nem no­wych moż­li­wo­ści lecz­ni­czych w ast­mie opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Trze­ba jed­nak do­dać, że jed­no z du­żych ba­dań do­ty­czą­cych te­ra­pii an­ty­-TNF­-α zo­sta­ło przed­wcze­śnie za­koń­czo­ne z po­wo­du du­żej czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia po­socz­ni­cy (Je­an Bo­usqu­et, in­for­ma­cja ust­na).

Ter­mo­pla­sty­ka oskrze­li zo­sta­ła opra­co­wa­na z my­ślą o zmniej­sze­niu ma­sy mię­śni gład­kich oskrze­li i uzy­ska­niu po­pra­wy kon­tro­li ast­my.⁵⁷ W jed­nym z ostat­nich ba­dań wy­ka­za­no, że u czę­ści cho­rych ze złą kon­tro­lą ast­my mi­mo po­da­wa­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych oraz do­ust­nych w du­żych daw­kach za­sto­so­wa­nie ter­mo­pla­sty­ki po­wo­do­wa­ło przej­ścio­we na­si­le­nia do­le­gli­wo­ści. Nie­mniej jed­nak w po­rów­na­niu z gru­pą pla­ce­bo w gru­pie pod­da­nej za­bie­go­wi przez 22 ty­go­dnie od za­koń­cze­nia le­cze­nia zu­ży­cie le­ków sto­so­wa­nych ze wska­zań do­raź­nych by­ło mniej­sze, kon­tro­la ast­my lep­sza, a war­tość FEV₁ przed po­da­niem le­ku roz­sze­rza­ją­ce­go oskrze­la wy­ra­żo­na w od­set­ku war­to­ści na­leż­nej więk­sza.⁵⁸ Po­pra­wa w za­kre­sie wy­ko­rzy­sta­nia le­ków sto­so­wa­nych do­raź­nie oraz kon­tro­li ast­my utrzy­my­wa­ła się na­wet przez 52 ty­go­dnie, co su­ge­ru­je, że mi­mo przej­ścio­we­go zwięk­sze­nia cho­ro­bo­wo­ści ter­mo­pla­sty­ka oskrze­li w aspek­cie dłu­go­ter­mi­no­wym mo­że sprzy­jać po­pra­wie kon­tro­li ast­my.⁵⁸

Wnio­ski

Aby do­kład­nie opi­sać zmia­ny pa­to­ge­ne­tycz­ne zwią­za­ne z ast­mą opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­le­ży zgro­ma­dzić więk­szą ilość in­for­ma­cji. Z teo­re­tycz­ne­go punk­tu wi­dze­nia ba­da­nia te­go ty­pu po­win­ny cha­rak­te­ry­zo­wać się bez­stron­nym po­dej­ściem i wy­ko­rzy­sty­wać za­rów­no in­wa­zyj­ne, jak i nie­in­wa­zyj­ne tech­ni­ki. Ro­sną­ca wie­dza na te­mat me­cha­ni­zmów mo­le­ku­lar­nych, któ­re mo­gą być od­po­wie­dzial­ne za utra­tę przez cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, da­je na­dzie­ję na moż­li­wość za­sto­so­wa­nia sche­ma­tu le­cze­nia do­sto­so­wa­ne­go in­dy­wi­du­al­nie do każ­de­go cho­re­go. Opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że mieć róż­ne przy­czy­ny, tak więc da­ny lek mo­że być bar­dziej lub mniej sku­tecz­ny w kon­kret­nej gru­pie cho­rych. Opra­co­wa­nie szyb­kich te­stów do wy­kry­wa­nia de­fek­tów mo­le­ku­lar­nych w tej gru­pie cho­rych mo­że przy­spie­szyć za­sto­so­wa­nie sku­tecz­nych form te­ra­pii ce­lo­wa­nej. Ko­niecz­ne są też no­we pre­pa­ra­ty o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym, któ­re u cho­rych na cięż­ką ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy zmniej­sza­ły­by za­po­trze­bo­wa­nie na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy sys­te­mo­we.