Autoprzeciwciała
Odpowiedź humoralna skierowana przeciw antygenom neuronalnym, rybosomom i białkom związanym z fosfolipidami jest uznawana za element patogenezy NP-SLE.15,16 Rezultaty intensywnych badań nad swoistością autoprzeciwciał antyneuronalnych nie przyczyniły się jednak do zwiększenia swoistości metod diagnostycznych.
W ostatnim czasie dużo uwagi poświęcano przeciwciałom przeciw podjednostce NR2 receptora glutamatergicznego dla kwasu N- metylo-D-asparaginowego (anty-NR2). Uważa się, że badania nad nimi mogą pomóc w zrozumieniu złożoności NP-SLE i posłużyć stworzeniu przydatnego narzędzia diagnostycznego. Receptory NR2a i NR2b dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) łączące się z neuroprzekaźnikiem kwasem glutaminowym są obecne na neuronach przodomózgowia. Największe zagęszczenie tych receptorów obserwuje się w hipokampie, anatomicznej strukturze związanej z procesem uczenia się i zapamiętywania. Oprócz przypuszczalnej roli, jaką receptory NMDA odgrywają w uczeniu się i zapamiętywaniu, odznaczają się także zmienioną ekspresją w wielu psychozach a oddziaływanie na nie antagonistów może prowadzić do halucynacji i paranoi. Badania wykazały, że podgrupa przeciwciał przeciw DNA, pobranych zarówno z modeli mysich, jak i od osób z SLE, wchodzi w reakcję krzyżową z pentapeptydową sekwencją Kozak obecną w obszarze receptorów NR2 wiążącym pozakomórkowe ligandy.17,18 Co więcej, przeciwciała te były obecne w płynie mózgowo-rdzeniowym chorego na toczeń z postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych.18
W przeprowadzonych na modelach zwierzęcych badaniach w kierunku ustalenia mechanizmów uszkodzeń neuronów, czynnikiem decydującym o przedostaniu się przeciwciał anty-NR2 z krwiobiegu do płynu mózgowo-rdzeniowego i ich kontakcie z neuronami okazała się zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg.17 Do wzrostu przepuszczalności może dochodzić na skutek wielu mechanizmów, zarówno swoistych dla SLE (np. odkładanie się kompleksów immunologicznych, cytokiny), jak i nieswoistych (np. palenie papierosów, stres, nadciśnienie tętnicze). Co więcej, w przeciwieństwie do innych opisanych wcześniej przeciwciał antyneuronalnych przeciwciała anty-NR2 mogą – jak wykazano – indukować apoptozę neuronów zarówno in vitro, jak i in vivo. Prowadzi to do uszkodzeń neuronów przypominających swoim obrazem skutki toksycznego działania aminokwasów pobudzających. Efekt ten jest wywoływany przez fragment przeciwciała wiążący antygen, a jego powstawanie hamuje memantyna, antagonista receptorów NMDA.17
Interesujące dane na temat przeciwciał anty-NR2 pochodzą głównie z prób na zwierzętach i wymagają potwierdzenia w badaniach z udziałem pacjentów dotkniętych NP-SLE. Kilka przeprowadzonych jak dotąd analiz związków tego podtypu przeciwciał antyneuronalnych z powstawaniem objawów NP w toczniu przyniosło sprzeczne wyniki. W próbie, w której uczestniczyło 57 pacjentów z SLE, Omdal i wsp.19 wykazali związek między przeciwciałami anty-NR2 a obniżonym nastrojem i osłabioną pamięcią krótkotrwałą oraz pogorszenie umiejętnością uczenia się. W trzech innych przekrojowych badaniach przeprowadzonych przez Hanly’ego i wsp.20 (65 pacjentów), Harrison i wsp.21 (93 pacjentów) oraz Leptevą i wsp.22 (60 pacjentów) nie potwierdzono jednak zależności między krążącymi we krwi przeciwciałami anty-NR2 i zaburzeniami poznawczymi. Lepteva i wsp.22 wykryli ich związek z depresją. Biorąc pod uwagę niestałość występowania niektórych autoprzeciwciał toczniowych, Hanly i wsp.20 zbadali także kliniczne implikacje utrzymującego się podwyższonego stężenia przeciwciał anty-NR2. W ciągu 5-letniej obserwacji nie wykazano żadnej asocjacji ze zmianami w zakresie funkcji poznawczych ani pojawianiem się nowych objawów neuropsychiatrycznych. Nie zauważono ponadto związku między wzrostem stężenia autoprzeciwciał a wystąpieniem zaburzeń poznawczych i innych objawów neuropsychiatrycznych.
Dowodów na istnienie wyraźniejszych związków mogły dostarczyć badania z oceną stężenia przeciwciał anty-NR2 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Yoshio i wsp.23 przeanalizowali próbki płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy pochodzące od 80 chorych na SLE (53 z objawami neuropsychiatrycznymi i 27 bez nich) oraz wykazali silniejsze związki między objawami neuropsychiatrycznymi a stężeniem autoprzeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym niż krążących we krwi. Związek ten był najwyraźniejszy u pacjentów mających zarówno objawy neurologiczne, jak i zaburzenia psychiczne (przypadki złożone). Zatem chociaż badania na zwierzętach dostarczyły wielu danych wskazujących na uszkodzenie neuronów przez autoprzeciwciała, rola przeciwciał anty-NR2 w patogenezie i diagnostyce NP-SLE pozostaje niewyjaśniona.
Mediatory zapalenia
Badania japońskie jako pierwsze wskazały na związek między zwiększonym wytwarzaniem interleukiny (IL) 6 w obrębie OUN a napadami padaczkowymi24 i interferonu-α a psychozą toczniową.25 Kolejne analizy dostarczyły dalszych dowodów na wytwarzanie IL-6 w OUN i zidentyfikowały inne potencjalnie istotne cytokiny, jak IL-10, IL-2 i IL-8.
Do innych mediatorów zapalenia o dużym znaczeniu należą prawdopodobnie metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej (MMP) – rodzina endoperoksydaz, które mają zdolność niszczenia elementów macierzy. MMP-9 jest gelatynazą, której podwyższona aktywność jest wiązana z takimi chorobami, jak stwardnienie rozsiane, zespół Guillaina-Barrégo, RZS i SLE. W niedawno prowadzonym badaniu analizowano związki między aktywnością MMP-9 w surowicy a NP-SLE.26 Choć nie zaobserwowano żadnych różnic w aktywności MMP-9 między pacjentami z toczniem a grupą kontrolną (zdrowe osoby), zwiększona aktywność MMP-9 wiązała się z występowaniem NP-SLE, a w szczególności z zaburzeniami kognitywnymi. W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego również wykazano większą aktywność MMP-9 u pacjentów z NP-SLE niż u chorych na toczeń bez tych objawów i zdrowej populacji.27 Co więcej, dodatnia korelacja między aktywnością tych metaloproteinaz w płynie mózgowo-rdzeniowym a stężeniem cytokin prozapalnych i biomarkerów degradacji neuronów oraz gleju27 potwierdza przypuszczenie, że zwiększone wytwarzanie MMP-9 jest zależne od cytokin i odpowiada za uszkodzenia w obrębie OUN.
Biologiczne markery uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego
U 33% pacjentów z objawami neuropsychiatrycznymi obserwuje się niecharakterystyczne anomalie obejmujące pleocytozę i podwyższone stężenie białka w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ostatnio badano bardziej swoiste markery destrukcji komórek w obrębie OUN.28 Stwierdzono podwyższone stężenie neurofilamentów o niskiej masie cząsteczkowej (NFL – neurofilament triplet protein) w płynie mózgowo-rdzeniowym, które odzwierciedla neuronalne, a zwłaszcza aksonalne uszkodzenia. Występowało ono częściej u pacjentów z NP-SLE niż u zdrowych osób lub osób chorych na toczeń bez objawów neuropsychiatrycznych. Czułość tego markera wyniosła 74%, a swoistość 65%. Innym wskaźnikiem jest podwyższone stężenie włókienkowego kwaśnego białka gleju (GFAP), typowe dla astrocytarnej gliozy lub bliznowacenia, którego czułość wyniosła 48% a swoistość 87%. Co więcej, stężenia zarówno NFL, jak i GFAP korelowały z odchyleniami od normy w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI) i ulegały zmniejszeniu po skutecznym leczeniu objawów neuropsychiatrycznych za pomocą cyklofosfamidu. Chociaż wysokie stężenia NFL i GFAP nie są patognomoniczne dla SLE, przytoczone dane wskazują, że mogą one stać się obiektywnym markerem zajęcia układu nerwowego u pacjentów z toczniem.
Zdolności poznawcze i jej zaburzenia
Zaburzenia poznawcze mogą być postrzegane jako odrębna podgrupa NP-SLE, mogą także służyć jako wyznacznik ogólnego stanu klinicznego mózgu. Za pomocą neuropsychologicznych technik oceny ustalono, że upośledzenie funkcji poznawczych dotyczy do 80% pacjentów z SLE,2 choć z większości badań wynika, że ich częstość waha się od 17% do 66%.29,30 Nie ma jednego wzorca zaburzeń poznawczych związanych z toczniem, ale najczęściej obserwowane anomalie to spowolnienie procesów poznawczych, osłabienie uwagi, upośledzenie pamięci operacyjnej, zaburzenia funkcji wykonawczych (trudności z realizacją różnych zadań w tym samym czasie, organizacją i planowaniem). U większości chorych na SLE wykrywa się stosunkowo łagodne niedobory, jednak zdolności poznawcze powinno się starannie oceniać także u badanych w grupach kontrolnych, gdyż ma to kluczowe znaczenie dla określenia norm, jakie powinny spełniać osoby zdrowe lub obarczone innymi chorobami przewlekłymi.
Ocena funkcji poznawczych u chorych na SLE
Nie ma prostego testu przesiewowego na obecność zaburzeń kognitywnych w toczniu. Subiektywne doniesienia o dysfunkcjach poznawczych są nie dość wiarygodne, a z drugiej strony wykonanie wielu testów neuropsychologicznych jest długotrwałe i kłopotliwe oraz wymaga specjalistycznego nadzoru i interpretacji. Badanie Modified Mini-Mental Status, choć łatwe do przeprowadzenia, nie jest zbyt czułe w wykrywaniu łagodnych zaburzeń poznawczych, zwłaszcza osłabienia funkcji wykonawczych, częstego u pacjentów z SLE. Samoocena zdolności poznawczych przez pacjenta jest obecnie jedynym instrumentem, jakim mogą posłużyć się lekarze podejrzewający niedobory w tym obszarze. Rozpoznanie można więc ustalić tylko na podstawie testów do rozpoznawania zaburzeń poznawczych, a wybrani pacjenci powinni być konsultowani przez neuropsychologa.
W ostatnich badaniach zamiast tradycyjnych testów wykorzystywano testy zautomatyzowane, przeprowadzane za pośrednictwem komputera.3 Czas wykonywania testów jest wówczas skrócony, a przygotowanie personelu do ich przeprowadzania jest proste, co ułatwia rutynowe stosowanie tej metody. Zautomatyzowana ocena neuropsychologiczna (The Automated Neuropsychological Assessments Metrics) jest zestawem obsługiwanych przez komputer testów, specjalnie zaprojektowanym do wielokrotnego badania chorego. Niedawne badanie z udziałem pacjentów z SLE wykazało przewagę tych badań nad typowym badaniem neuropsychologicznym,31 co skłania do wykorzystywania tej metody w kolejnych badaniach z udziałem chorych na toczeń.
W populacjach, w których nie występuje SLE wyodrębnia się różne przyczyny powstawania zaburzeń poznawczych. Wiele z tych czynników może być obecnych także w toczniu lub ulegać nasileniu przez tę chorobę (tab. 2). To, czy sprzyjają one występowaniu dysfunkcji poznawczych u pacjentów z SLE, czy wręcz je powodują, wymaga indywidualnej oceny. Zaburzenia nastroju i obniżenie komfortu psychicznego – nawet jeśli nie są poparte diagnozą psychiatryczną – wpływają, jak dowiedziono, na funkcje poznawcze i wyniki testów neuropsychologicznych. W większości badań, posługując się różnymi metodami określania nasilenia SLE, nie wykazano zależności między aktywnością choroby a upośledzeniem zdolności poznawczej. Nie stwierdzono ponadto żadnej stałej zależności między stosowaniem glikokortykosteroidów w toczniu i ich dawką a zaburzeniami kognitywnymi.
Diagnostyka obrazowa
Neuroobrazowanie pozwala u pacjentów z NP-SLE zarówno na uwidocznienie struktur mózgu, jak i ocenę jego funkcji. Chociaż tomografia komputerowa (TK) jest preferowaną techniką diagnozowania ostrych krwotoków wewnątrzczaszkowych, w obrazowaniu innych patologii została w dużej mierze zastąpiona przez bardziej czuły rezonans magnetyczny (MRI).32 Skanowanie za pomocą MRI pozwala wykryć anomalie u 19-70% pacjentów z SLE. Obrazowanie w sekwencji T2-zależnej umożliwia wykrycie patologicznych procesów prowadzących do obrzęku mózgu i ma większą czułość w NP-SLE niż sekwencja T1-zależna. Technika FLAIR (fluid attenuating inversion recovery), pozwalająca na stłumienie sygnału płynu mózgowo-rdzeniowego i wyraźniejsze zaznaczenie obszaru obrzęku, zwiększa dodatkowo użyteczność sekwencji T2-zależnej.