W SKRÓ­CIE

Cho­rzy na to­czeń ru­mie­nio­wa­ty ukła­do­wy (SLE – sys­te­mic lu­pus ery­the­ma­to­sus) do­świad­cza­ją bar­dzo róż­no­rod­nych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych (NP), z któ­rych część moż­na przy­pi­sać bez­po­śred­nio tej cho­ro­bie. Bez wzglę­du na etio­lo­gię ob­ja­wy te wpły­wa­ją zna­czą­co na za­leż­ną od zdro­wia ja­kość ży­cia pa­cjen­ta. Do pier­wot­nych im­mu­no­pa­to­ge­ne­tycz­nych me­cha­ni­zmów pro­wa­dzą­cych do po­wsta­nia ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych tocz­nia (NP­-SLE) na­le­ży uszko­dze­nie na­czyń, wy­twa­rza­nie au­to­prze­ciw­ciał w ob­rę­bie ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN) oraz ak­tyw­ność me­dia­to­rów za­pa­le­nia w OUN. Na mo­de­lach zwie­rzę­cych wy­ka­za­no wpływ nie­daw­no opi­sa­nych prze­ciw­ciał prze­ciw pod­jed­no­st­ce NR2 re­cep­to­ra glu­ta­ma­ter­gicz­ne­go dla kwa­su N­-me­ty­lo­-D­-aspa­ra­gi­no­we­go (an­ty­-NR2) na po­wsta­wa­nie uszko­dzeń neu­ro­nów. Ich ro­la w pa­to­ge­ne­zie NP­-SLE po­zo­sta­je jed­nak nie­ja­sna. Roz­po­zna­nie NP­-SLE usta­la się głów­nie w dro­dze wy­klu­cze­nia, cho­ciaż oce­nę sta­nu pa­cjen­ta mo­że uła­twić zna­le­zie­nie wy­bra­nych au­to­prze­ciw­ciał, ana­li­za pły­nu mó­zgo­wo­-rdze­nio­we­go, ba­da­nia neu­ro­obra­zo­we i te­sty psy­cho­me­trycz­ne. Sto­su­je się le­cze­nie ob­ja­wo­we a tak­że im­mu­no­su­pre­syj­ne i prze­ciw­za­krze­po­we.

Wpro­wa­dze­nie

Róż­no­rod­ność ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych (NP) ob­ser­wo­wa­nych u pa­cjen­tów z tocz­niem ru­mie­nio­wa­tym ukła­do­wym (SLE) wg nie­któ­rych ba­da­czy ka­że przy­pusz­czać, że układ ner­wo­wy jest jed­nym z głów­nych ce­lów re­ak­cji au­to­im­mu­no­lo­gicz­nej w tej cho­ro­bie. Jed­nak na­sze zro­zu­mie­nie pa­to­ge­ne­zy, kli­nicz­nych ob­ja­wów i le­cze­nia SLE prze­bie­ga­ją­ce­go z za­ję­ciem ukła­du ner­wo­we­go jest mniej­sze niż SLE prze­bie­ga­ją­ce­go z in­ny­mi zmia­na­mi na­rzą­do­wy­mi?

Sy­tu­ację do­dat­ko­wo kom­pli­ku­je brak jed­ne­go pa­to­me­cha­ni­zmu wspól­ne­go dla wszyst­kich ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych oraz fakt, że więk­szość z nich nie jest swo­ista dla SLE. Do­ko­na­ny w tym ar­ty­ku­le prze­gląd kon­cen­tru­je się na naj­now­szej wie­dzy na te­mat NP­-SLE, ze szcze­gól­nym na­ci­skiem na kla­sy­fi­ka­cję kli­nicz­ną i no­wo po­zna­ne me­cha­ni­zmy pa­to­ge­ne­tycz­ne, a tak­że prak­tycz­ne prze­ło­że­nie tych in­for­ma­cji na wła­ści­wą dia­gno­sty­kę i le­cze­nie.

Kla­sy­fi­ka­cja

Ta­be­la 1. Neu­rop­sy­chia­trycz­ne ob­ja­wy SLE wg no­men­kla­tu­ry ACR

Ob­ja­wy w prze­bie­gu tocz­nia mo­gą do­ty­czyć każ­dej struk­tu­ry ukła­du ner­wo­we­go, ale więk­szość ba­dań wska­zu­je na ten­den­cję do zaj­mo­wa­nia ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go (OUN). Kli­nicz­ne ob­ja­wy cho­ro­by mo­gą być po­chod­ną roz­sia­ne­go pro­ce­su cho­ro­bo­we­go w OUN (np. psy­cho­za, de­pre­sja) al­bo zmian ogni­sko­wych (np. udar, po­przecz­ne za­pa­le­nie rdze­nia), za­leż­nie od lo­ka­li­za­cji pa­to­lo­gii. Po­wsta­ło kil­ka kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE, ale w więk­szo­ści brak al­bo de­fi­ni­cji po­szcze­gól­nych ob­ja­wów, al­bo ujed­no­li­co­ne­go po­dej­ścia do dia­gno­sty­ki. W 1999 r. ko­mi­tet ba­daw­czy Ame­ri­can Col­le­ge of Rheu­ma­to­lo­gy (ACR) opra­co­wał no­men­kla­tu­rę i kry­te­ria dia­gno­stycz­ne dla 19 ob­ja­wów neu­rop­sy­chicz­nych, o któ­rych wia­do­mo, że wy­stę­pu­ją u pa­cjen­tów z SLE (tab. 1).¹ In­ne niż SLE moż­li­we przy­czy­ny po­wsta­wa­nia tych ob­ja­wów są uwzględ­nia­ne w ce­lu po­sta­wie­nia roz­po­zna­nia z wy­łą­cze­nia lub są trak­to­wa­ne ja­ko aso­cja­cje, co spo­wo­do­wa­ne jest fak­tem, że nie­któ­re skła­do­we ob­ra­zu kli­nicz­ne­go trud­no przy­pi­sać okre­ślo­nej cho­ro­bie. Iden­ty­fi­ka­cja etio­lo­gii ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych in­nej niż SLE ma pod­sta­wo­we zna­cze­nie, a nie by­ła wy­star­cza­ją­co uwzględ­nia­na w po­przed­nich kla­sy­fi­ka­cjach.

Epi­de­mio­lo­gia i etio­lo­gia

We­dług wy­bra­nych re­pre­zen­ta­tyw­nych ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych w opar­ciu o kry­te­ria kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE wg ACR^2-6 czę­stość ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych w tocz­niu za­wie­ra się w sze­ro­kich gra­ni­cach 37-95%. Naj­częst­szy­mi z 19 ob­ja­wów w każ­dej z pię­ciu ana­li­zo­wa­nych grup pa­cjen­tów by­ły: za­bu­rze­nia po­znaw­cze (55-80%), ból gło­wy (24-72%), za­bu­rze­nia na­stro­ju (14-57%), za­bu­rze­nia krą­że­nia mó­zgo­we­go (5-18%), na­pa­dy pa­dacz­ko­we (6-51%), po­li­neu­ro­pa­tia (3-28%), sta­ny lę­ko­we (7-24%) i psy­cho­za (0-8%). Więk­szość po­zo­sta­łych ob­ja­wów wy­stę­pu­je rzad­ko – w więk­szo­ści ba­dań wy­stę­po­wa­ły one z czę­sto­ścią <1%.

Przy­pi­sa­nie po­szcze­gól­nych ob­ja­wów SLE lub stwier­dze­nie in­nej ich etio­lo­gii jest du­żym wy­zwa­niem. Wo­bec bra­ku dia­gno­stycz­ne­go zło­te­go stan­dar­du dla więk­szo­ści ob­ja­wów, po­wią­za­nie ich z SLE opie­ra się na wy­klu­cza­niu in­nych moż­li­wych przy­czyn in­dy­wi­du­al­nie dla każ­de­go przy­pad­ku. Wy­ko­rzy­stu­je się w tym ce­lu do­stęp­ne da­ne kli­nicz­ne, la­bo­ra­to­ryj­ne i po­cho­dzą­ce z ba­dań ob­ra­zo­wych. Uwzględ­nia­jąc me­to­do­lo­gię przy­ję­tą w kla­sy­fi­ka­cji NP­-SLE wg ACR¹ i cza­so­we za­leż­no­ści mię­dzy wy­stą­pie­niem ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych a roz­po­zna­niem tocz­nia, uzna­je się, że do 41% tych ob­ja­wów u pa­cjen­tów z SLE moż­na przy­pi­sać in­nym czyn­ni­kom niż ta cho­ro­ba.⁴ Da­ne te są zbież­ne z kon­klu­zją au­to­rów ba­da­nia fiń­skie­go,² że ból gło­wy, sta­ny lę­ko­we, de­pre­sja umiar­ko­wa­ne­go stop­nia, śred­nio na­si­lo­ne za­bu­rze­nia po­znaw­cze i po­li­neu­ro­pa­tia nie­po­twier­dzo­na ba­da­nia­mi elek­tro­fi­zjo­lo­gicz­ny­mi są tak czę­ste w zdro­wej po­pu­la­cji, że nie moż­na ich uzna­wać za pier­wot­ne ob­ja­wy NP­-SLE. W mię­dzy­na­ro­do­wym wie­lo­ośrod­ko­wym ba­da­niu ko­hor­to­wym gru­py ty­pu in­cep­tion co­hort, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 572 pa­cjen­tów z SLE, stwier­dzo­no u 28% wy­stę­po­wa­nie przy­naj­mniej jed­ne­go ob­ja­wu neu­rop­sy­chia­trycz­ne­go w mo­men­cie roz­po­zna­nia tocz­nia. Na­to­miast osza­co­wa­ny z uży­ciem róż­nych mo­de­li od­se­tek ob­ja­wów NP wy­wo­ła­nych SLE wy­niósł 19-38%; wy­stę­po­wa­ły one u 6,1-11,7% pa­cjen­tów.⁷ W in­nym ba­da­niu, roz­pa­tru­ją­cym wy­stę­po­wa­nie ob­ja­wów NP u pa­cjen­tów z reu­ma­to­idal­nym za­pa­le­niem sta­wów (RZS) lub SLE, w obu gru­pach (o zbież­nym pro­fi­lu pod wzglę­dem płci i wie­ku) stwier­dzo­no po­dob­ną czę­stość tych ob­ja­wów.⁸ Jest to do­dat­ko­wym po­twier­dze­niem nie­swo­isto­ści wie­lu ob­ja­wów NP wy­stę­pu­ją­cych u pa­cjen­tów z tocz­niem.

Wy­ni­ki tych nie­daw­nych ba­dań po­twier­dza­ją do­tych­cza­so­we wnio­ski na te­mat NP­-SLE, a jed­no­cze­śnie da­ją asumpt do no­wych kon­cep­cji. Mi­mo ulep­sze­nia de­fi­ni­cji ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych, ich czę­stość w ba­da­nych po­pu­la­cjach by­ła wy­raź­nie zróż­ni­co­wa­na. Nie jest do koń­ca ja­sne, czy po­wo­dem te­go są róż­ni­ce w cha­rak­te­ry­sty­kach grup pro­ban­tów, czy od­mien­ne me­to­do­lo­gie zbie­ra­nia da­nych. Ża­den z ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych nie jest spo­ty­ka­ny wy­łącz­nie w tocz­niu, a nie­któ­re wy­stę­pu­ją z po­dob­ną czę­sto­ścią w po­pu­la­cji osób zdro­wych czy z in­ny­mi cho­ro­ba­mi prze­wle­kły­mi, np RZS. Aby stwier­dzić, że da­ny ob­jaw jest zna­mien­nie częst­szy w SLE, nie­zbęd­ny jest więc sta­ran­ny do­bór uczest­ni­ków ba­dań po­rów­naw­czych. Wie­le ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych wy­stę­pu­je sto­sun­ko­wo rzad­ko (<1%), dla­te­go ko­niecz­na bę­dzie współ­pra­ca wie­lu ośrod­ków, aby za­pew­nić udział od­po­wied­niej licz­by pa­cjen­tów w ba­da­niach. No­we da­ne su­ge­ru­ją, że do zwięk­sze­nia czę­sto­ści ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych u pa­cjen­tów z SLE przy­czy­nia­ją się czyn­ni­ki in­ne niż sam to­czeń, zwłasz­cza w przy­pad­ku ła­god­nych ob­ja­wów, jak ból gło­wy, sta­ny lę­ko­we i nie­któ­re za­bu­rze­nia na­stro­ju. Przy­szłe ba­da­nia po­win­ny wy­ka­zać, któ­re z licz­nych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych ma­ją naj­więk­sze zna­cze­nie kli­nicz­ne.

Zna­cze­nie kli­nicz­ne i ro­ko­wa­nie

Rycina 1. Związki między skumulowanymi objawami neuropsychiatrycznymi (NP) w toczniu rumieniowatym układowym (SLE) a określaną przez pacjenta w kwestionariuszu SF-36 jakością życia zależną od stanu zdrowia

Wpływ ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych na stan cho­rych na SLE ana­li­zo­wa­no z wy­ko­rzy­sta­niem róż­nych wskaź­ni­ków oce­ny sta­nu kli­nicz­ne­go, tak­że w aspek­cie za­leż­nej od zdro­wia ja­ko­ści ży­cia pa­cjen­ta. Oka­za­ło się np., że sku­mu­lo­wa­ne ob­ja­wy znaj­du­ją od­zwier­cie­dle­nie w zna­czą­co niż­szych wy­ni­kach w za­kre­sie wszyst­kich nie­mal­że pro­fi­li kwe­stio­na­riu­sza SF­-36 (ryc. 1),^4,7 a tak­że pod­wyż­sza­ją wskaź­ni­ki zmę­cze­nia⁴ i szkód wy­wo­ła­nych cho­ro­bą w sto­sun­ku do wy­ni­ków pa­cjen­tów z SLE bez tych ob­ja­wów.⁷ Co cie­ka­we, wy­stę­po­wa­nie opi­sa­nych aso­cja­cji nie mia­ło związ­ku z etio­lo­gią ob­ja­wów^4,7 i nie ob­ser­wo­wa­no ich w przy­pad­ku osób, u któ­rych w prze­bie­gu cho­ro­by do­szło do za­ję­cia ne­rek.⁴ Rów­nież Jon­sen i wsp.⁹ od­no­to­wa­li więk­szą czę­stość nie­peł­no­spraw­no­ści u pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi neu­rop­sy­chia­trycz­ny­mi w prze­bie­gu SLE niż u osób cho­rych na to­czeń bez ta­kich ob­ja­wów i w po­pu­la­cji ogól­nej. Do­stęp­ne da­ne wska­zu­ją więc, że ob­ja­wy neu­rop­sy­chicz­ne u pa­cjen­tów z tocz­niem ru­mie­nio­wa­tym ukła­do­wym, nie­za­leż­nie od ich etio­lo­gi ma­ją ne­ga­tyw­ny wpływ na ja­kość ży­cia.

Choć ob­ja­wy NP­-SLE ma­ją ogól­nie szko­dli­wy wpływ na stan pa­cjen­ta, kli­nicz­ne im­pli­ka­cje po­szcze­gól­nych z nich znacz­nie róż­nią się od sie­bie. Dla przy­kła­du, sub­tel­ne de­fi­cy­ty po­znaw­cze wy­kry­wa­ne w te­stach neu­rop­sy­cho­lo­gicz­nych nie po­gar­sza­ły ja­ko­ści ży­cia, a przy­naj­mniej nie wska­zy­wa­ły na to da­ne z kwe­stio­na­riu­szy.^10,11 W in­nym ba­da­niu 70% pa­cjen­tów z za­bu­rze­nia­mi po­znaw­czy­mi by­ło w sta­nie utrzy­mać do­tych­cza­so­wą wy­daj­ność w pra­cy a 86% nie za­uwa­ży­ło róż­ni­cy w swo­im funk­cjo­no­wa­niu spo­łecz­nym.¹²

W sto­sun­ko­wo nie­wie­lu ba­da­niach ana­li­zo­wa­no prze­bieg i ro­ko­wa­nie NP­-SLE w za­leż­no­ści od cza­su trwa­nia cho­ro­by. Ka­ras­sa i wsp.¹³ pod­da­li oce­nie ro­ko­wa­nie u 32 pa­cjen­tów ho­spi­ta­li­zo­wa­nych z po­wo­du NP­-SLE; okres ob­ser­wa­cji trwał 2 la­ta. Prze­bieg cho­ro­by był ko­rzyst­ny – u więk­szo­ści w cią­gu te­go cza­su al­bo na­stą­pi­ła zna­czą­ca po­pra­wa (69% przy­pad­ków), al­bo sta­bi­li­za­cja pod wzglę­dem na­si­le­nia ob­ja­wów (19%). Du­ża licz­ba wcze­śniej­szych ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych i współ­wy­stę­po­wa­nie ze­spo­łu an­ty­fos­fo­li­pi­do­we­go by­ły czyn­ni­ka­mi pro­gno­stycz­ny­mi po­gor­sze­nia sta­nu kli­nicz­ne­go pa­cjen­ta po 2 la­tach. W re­tro­spek­tyw­nym ba­da­niu obej­mu­ją­cym okres 10 lat ne­ga­tyw­ny­mi czyn­ni­ka­mi pre­dyk­cyj­ny­mi w aspek­cie ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych oka­za­ły się ob­ser­wo­wa­ne na po­cząt­ku du­ża ogól­na ak­tyw­ność cho­ro­by oraz obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­fos­fo­li­pi­do­wych i prze­ciw­ciał an­ty­-Ro/SSA.¹⁴

Pa­to­ge­ne­za

Rycina 2. Czynniki biorące udział w patogenezie objawów neuropsychiatrycznych (NP) w toczniu rumieniowatym układowym (SLE)

Bio­rąc pod uwa­gę róż­no­rod­ność ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych u cho­rych z SLE, trud­no przy­pusz­czać, aby ist­niał je­den pa­to­me­cha­nizm od­po­wie­dzial­ny za wszyst­kie. Wy­róż­nia się jed­nak co naj­mniej trzy głów­ne: uszko­dze­nie na­czyń, zwłasz­cza drob­nych na­czyń mó­zgo­wych, wy­twa­rza­nie au­to­prze­ciw­ciał i wy­twa­rza­nie me­dia­to­rów pro­za­pal­nych (ryc. 2). Ze wzglę­du na ogra­ni­czo­ne ra­my te­go opra­co­wa­nia, oma­wia­my tyl­ko wy­bra­ne za­gad­nie­nia do­ty­czą­ce pa­to­ge­ne­zy ob­ja­wów neu­rop­sy­chia­trycz­nych (do­stęp­ne są od­po­wied­nie pu­bli­ka­cje na ten te­mat^15,16).