W SKRÓCIE

Problem niewłaściwego stosowania opioidów dotyczy głównie terapii pacjentów cierpiących na choroby przebiegające z przewlekłym bólem, rzadko natomiast terapii chorych w fazie schyłkowej czy leczenia ostrego bólu. Powszechna obawa przed uzależnieniem od opioidów zniechęca – zarówno pacjentów, jak i lekarzy – do sięgania po te wyjątkowo skuteczne leki, nawet mimo świadomości, że ryzyko uzależnienia jest znikome. Opioidy stały się w powszechnej opinii lekami dla chorych w schyłkowej fazie chorób nowotworowych i zwiastunem niepomyślnego rokowania, w tych do niedawna szybko postępujących i źle rokujących chorobach. Dziś choroby te nie rozwijają się już tak gwałtownie i wielu pacjentów onkologicznych może liczyć na wydłużenie czasu przeżycia, a nawet na osiągnięcie długości życia nie odbiegającej od średniej. Może im być potrzebne leczenie przeciwbólowe, jednak nie powinno ono przebiegać tak, jak to ma miejsce w opiece paliatywnej. W artykule opisano podstawowe mechanizmy powstawania zależności opioidowej i jej rozwoju w kierunku uzależnienia oraz przedstawiono zasady stosowania opioidów w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego, pozwalające ograniczyć błędy w tej dziedzinie.

Wprowadzenie

Opioidowe leki przeciwbólowe są najskuteczniejszymi dostępnymi lekami przeciwbólowymi stosowanymi w terapii silnego bólu. Mają wprawdzie pewne wady, ale jak dotąd żadna inna grupa leków nie okazała się bardziej skuteczna. Stosowanie tych leków w zwalczaniu bólu w terminalnej fazie chorób stało się standardem postępowania. Ponieważ to właśnie najczęściej choroby nowotworowe są związane z bólem w schyłkowej fazie życia, zasady leczenia bólu i opieki paliatywnej dotyczą głównie leczenia bólu nowotworowego.

Choroby nowotworowe nie przebiegają już dziś tak gwałtownie i nie zawsze kończą się zgonem, a wielu pacjentów po zakończeniu leczenia onkologicznego ma szanse na odzyskanie pełnej sprawności oraz nadzieję na znaczne wydłużenie czasu przeżycia lub nawet na osiągnięcie długości życia nie odbiegającej od średniej. Jednak odczuwają oni ból, będący nieodłącznym elementem nie tylko wielu stanów nowotworowych, ale i samej terapii onkologicznej – konieczne jest więc jego zwalczanie. Oznacza to, że leczenie bólu nowotworowego staje się procesem długotrwałym, a jego celem jest w większej mierze utrzymanie sprawności chorego, niż samo tylko łagodzenie dolegliwości.

W schyłkowej fazie choroby nadużywanie opioidów zdarza się niezwykle rzadko. Dzieje się tak nie dlatego, że terminalnie chorzy pacjenci nie domagają się podawania opioidów, ale dlatego że nie jest to postrzegane jako sytuacja problematyczna. W tej grupie chorych najważniejszym celem leczenia jest złagodzenie dolegliwości, a nie usprawnianie leczonych, dlatego zwiększanie dawki leku, tak długo jak pozwala to uśmierzać ból, uznaje się za właściwe. Wprowadzenie zapisu prawnego zakazującego stosowania opioidów w innym celu niż leczenie przeciwbólowe (1918-1919, Harrison Act i Webb przeciwko USA) doprowadziło do opioidofobii, polegającej głównie na obawie przed uzależnieniem i na niechęci społeczeństwa do stosowania tych leków, a z czasem konieczne stało się przezwyciężanie tego zjawiska, aby można było uznać opioidy za bezpieczne i skuteczne leki w zwalczaniu bólu nowotworowego. W Stanach Zjednoczonych, gdzie do 1974 r. w leczeniu uzależnienia od opioidów zakazana była terapia substytucyjna opioidami (1974, Narcotic Addict Treatment Act), niezbędne były wieloletnie starania (głównie w latach 70. i 80. XX w.) o to, aby przywrócić je jako leki do leczenia bólu nowotworowego. To głównie ze względu na te zaszłości w środowisku medycznym niechętnie przyznaje się, że terapia bólu nowotworowego, szczególnie przewlekłego, może prowadzić do nadużywania opioidów i do uzależnienia. W kwestii uznania opioidów za skuteczne leki uśmierzające ostry ból nowotworowy dokonał się znaczny postęp, którego nikt dziś nie chce zatrzymać ani odwrócić, ale nadszedł już odpowiedni moment, aby przeanalizować problem błędów w stosowaniu tych leków w leczeniu bólu nowotworowego, szczególnie w czasach, gdy choroba nowotworowa przestała być tak gwałtowna i śmiertelna.

Czym jest uzależnienie od leków?

Rycina 1. Trzy sfery biorące udział w uzależnieniu

Uzależnienie od leków jest przewlekłą chorobą neurobiologiczną, spowodowaną powtarzającą się ekspozycją na uzależniający lek, charakteryzującą się utratą kontroli nad jego stosowaniem. Wielokierunkowe badania (w tym badania epidemiologiczne, badania na zwierzętach oraz czynnościowe badania obrazowe) pozwoliły na lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do uzależnienia. Oto najważniejsze wnioski z nich:

• powtarzające się zażywanie leków uzależniających nieuchronnie prowadzi do neuroadaptacji, które w znacznym stopniu modyfikują funkcjonowanie układu nerwowego, zwłaszcza mózgu
• adaptacje te ujawniają się w postaci objawów zależności charakterystycznych dla każdego uzależniającego leku
• sposób, w jaki pacjenci reagują na lekozależność lub radzą sobie z nią, zależy od wielu czynników, w tym od uwarunkowań genetycznych, psychospołecznych oraz od czynników związanych z działaniem leku (ryc. 1)
• zależność może prowadzić do niekontrolowanego dążenia do zażycia leku i zachowania takie mogą stać się zakorzenionymi, wyuczonymi zachowaniami, które nazywamy uzależnieniem.

Szlaki neuronalne, które tworzą tzw. układ nagrody, odgrywają kluczową rolę w kompulsywnym zażywaniu leków i uzależnieniu. Są one umiejscowione w obrębie dopaminowych układów limbicznych kory środkowej, znajdujących się w brzusznej części nakrywki śródmózgowia i biegnących w kierunku jądra półleżącego, jądra migdałowatego i kory przedczołowej (ryc. 2).¹ Wszystkie leki uzależniające działają za pośrednictwem tych układów, wykorzystując różne mechanizmy, których aktywacja powoduje euforię i utrwalenie zachowań związanych z dążeniem do zażycia leku. Opioidy działają zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio.^2-6 Wczesne teorie skupiały się na rozwoju tolerancji (zaniku wrażliwości na lek), którą uważano za wskaźnik powodującej objawy odstawienne zależności i uzależnienia.⁷ Dzisiaj wiadomo, że wyjaśnienie tych zjawisk jest o wiele bardziej skomplikowane. Uważa się, że bezpośrednie niekorzystne skutki odstawienia (objawy psychiczne i fizyczne) są silnym bodźcem wyzwalającym zachowania związane z poszukiwaniem leku. Do rozwoju uzależnienia od opioidów przyczyniają się przede wszystkim fizyczne objawy zespołu odstawiennego. Zwiększenie stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu w miejscu sinawym (głównym jądrze noradrenergicznym mózgu) w wyniku podawania opioidów jest głównym mechanizmem prowadzącym do zależności fizycznej (fizjologicznej), która charakteryzuje się silnymi objawami zespołu odstawiennego po zaprzestaniu stosowania opioidów (lub podaniu antagonistów receptorów opioidowych). W okresie abstynencji poza objawami fizycznymi duże znaczenie mają też objawy psychologiczne. Objawy zespołu odstawienia działając na układ nagrody, dają efekty wzmocnienia negatywnego (anhedonia) [„kara” za nieprzyjęcie leku – przy. red.], które również przyczyniają się do niepohamowanej chęci zażywania i kompulsywnego przyjmowania leku, przynajmniej podczas czynnego stosowania i w okresie wczesnej abstynencji.^2,8,9 Te krótkotrwałe mechanizmy wzmocnienia negatywnego są odwracalne, zanikają wraz z ustąpieniem zespołu odstawiennego. Nie można ich mylić z długotrwałą potrzebą zażycia leku oraz nieodpartą chęcią zdobycia go, typową dla uzależnień i utrzymującą się długo po ustaniu dolegliwości zespołu odstawienia.

Rycina 2. Główne szlaki nerwowe biorące udział w rozwoju uzależnienia

W miarę rozwoju uzależnienia w mózgu zachodzą zmiany powodowane nie tylko działaniem leku, ale również zachowaniami i okolicznościami związanymi z jego zdobywaniem i zażywaniem.^1,5,6,10-13 Pewne bodźce, na które składają się charakterystyczne sytuacje i przedmioty związane z zażywaniem leku (np. akcesoria służące do przygotowywania i podawania leku lub miejsca, w których uzależniony zwykle go przyjmował), tworzą silny ślad pamięciowy, tak jak dzieje się to w przypadku każdej reakcji warunkowej. Ślad ten pozostaje silnie utrwalony nawet w okresie abstynencji.^5,7,10,13-17

Uważa się, że mechanizmy te mają związek z procesami zapamiętywania, wytwarzania odruchów warunkowych i uczenia się, zachodzącymi w takich strukturach, jak jądro migdałowate, hipokamp i kora mózgowa (ryc. 2). Im dłuższy okres nadużywania leku, tym trudniej jest odwrócić procesy adaptacyjne.^5,7,18,19

Dziś wiadomo już, że uzależnienie rozwija się na podłożu złożonych procesów przystosowawczych, zachodzących w obrębie określonych szlaków nerwowych zlokalizowanych w mózgu. Początkowo uzależnienie definiowano jako formę szybko rozwijającej się tolerancji, związanej z koniecznością podawania coraz większych dawek leku dla uzyskania efektu. Później jednak zwrócono uwagę na znaczenie mechanizmów wzmocnienia nagrody. W końcu podkreślono też znaczenie trwałych neuroadaptacji odpowiadających za powroty do nałogu. Uznano, że nie powstają one wyłącznie na skutek długotrwałego przyjmowania leku, lecz w wyniku złożonych interakcji pomiędzy samymi lekami oraz pomiędzy lekami i okolicznościami, w jakich są one zażywane. Oznacza to, że w wyniku interakcji pomiędzy lekami oraz na skutek działania genetycznych, środowiskowych, psychospołecznych, behawioralnych i innych czynników u podatnych osobników dochodzi do głęboko utrwalonych adaptacji w określonych grupach neuronów w mózgu, co tłumaczy długotrwałe skutki uzależnienia (ryc. 1). Dokonano znacznego postępu w zakresie wyjaśnienia mechanizmów powstawania tych adaptacji, poszukując przyczyn w zmianie transkrypcji genów, procesach zależnych od kwasu RNA i białek oraz zmianach budowy synaps.

Z badań wynika, że w trakcie długotrwałego stosowania środka uzależniającego rozwija się adaptacja, na co mogą wskazywać określone objawy. W przypadku opioidów objawy zespołu odstawiennego – zarówno fizyczne (częstoskurcz, pobudzenie psychoruchowe, przeczulica), jak i psychologiczne (anhedonia) – mogą wystąpić nie tylko po odstawieniu leków lub kiedy zmniejsza się ich dawki, ale również okresowo i nieprzewidywalnie podczas długotrwałego zażywania go.²⁰ Niektórzy pacjenci, stosujący opioidy z uzasadnionych wskazań medycznych, tolerują te objawy lub doświadczają ich w umiarkowanym stopniu, dla innych są one nie do zniesienia, dlatego odrzucają leczenie; jeszcze inni (świadomie lub nie) poszukują środka, który by je złagodził. Ryzyko rozwoju uzależnienia dotyczy tej ostatniej grupy pacjentów, ponieważ jeśli ich potrzeby nie są zaspokojone we właściwy sposób z odpowiednio zaprojektowanymi zmianami protokołu leczenia, znajdą często sposób pozyskiwania dostępu do opioidów, który wkrótce staje się wyuczonym zachowaniem, nazywanym uzależnieniem. Ciągłe i niekontrolowane błędy w stosowaniu opioidów szybko przeradzają się w rozwój uzależnienia. Ryzyko popełnienia błędów w stosowaniu opioidów i uzależnienia od nich nie zależy od tego, czy podaje się je w celu leczenia przewlekłego bólu nowotworowego, czy z zamiarem łagodzenia bólu innego pochodzenia. Jest ono związane z przewlekłym charakterem dolegliwości bólowych, a nie z rozpoznaniem choroby nowotworowej czy nawet stopniem nasilenia bólu. Jak więc precyzyjnie określić ryzyko, że pacjent leczony przeciwbólowo zacznie popełniać błędy i w końcu uzależni się od leków opioidowych?

Skala problemu u pacjentów onkologicznych

Jak już wspomniano, lekarze do tej pory niechętnie diagnozują uzależnienie od opioidów u pacjentów z bólem, a w szczególności z bólem nowotworowym. Dzieje się tak, gdyż trudno było przekonać zarówno pacjentów, jak i lekarzy do tego, że do uzależnienia dochodzi w tych przypadkach niezwykle rzadko i że ryzyko jego wystąpienia nie powinno przesłaniać niepodważalnych korzyści, jakie daje stosowanie opioidów w leczeniu silnych dolegliwości bólowych. Powściągliwość w rozpoznawaniu uzależnienia od opioidów wśród pacjentów z bólem przewlekłym wynika z niepewności lekarzy dotyczącej tego, jakie objawy nakazują rozpoznanie uzależnienia.

Tabela 1. Nieprawidłowe zachowania związane z przyjmowaniem opioidów