Z uwagi na prawdopodobieństwo zapalenia wsierdzia i mięśnia sercowego zmierzono stężenia biomarkerów martwicy mięśnia sercowego. Aktywność kinazy kreatynowej wynosiła 288 j./l (wartości prawidłowe 49-397), a frakcji MB kinazy kreatynowej 24 ng/ml (8,3% całkowitej) (wartości prawidłowe: 1-6). Stężenie troponiny I wynosiło 3,90 ng/ml (wartość prawidłowa <0,06), OB 106 mm/min. W dwóch badaniach kału nie wykryto jaj ani innych form pasożytów. Wynik testu stymulacji za pomocą kosyntropiny był prawidłowy.

Nieprawidłowy wynik badania EKG i zwiększone stężenie biomarkerów sercowych wskazują, że najpoważniejszym rozpoznaniem z praktycznego punktu widzenia byłby ostry zespół wieńcowy, choć te same zmiany w EKG i w wynikach badań laboratoryjnych może powodować zapalenie lub naciek mięśnia sercowego. Spośród zespołów przebiegających z eozynofilią serce może do tego stopnia zająć tylko zespół hipereozynofilowy, zespół Churga i Strauss i kilka chorób pasożytniczych, np. strongyloidoza lub włośnica. Nieobecność jaj i innych postaci pasożytów w kale zmniejsza prawdopodobieństwo poważnej infestacji pasożytniczej, w przebiegu której dochodzi do zajęcia przewodu pokarmowego. Nie stwierdzono zakażenia HIV, stosowania w ostatnim czasie glikokortykosteroidów ani innej przyczyny niedoboru odporności, co czyni nieprawdopodobnym reaktywację utajonego zarażenia pasożytniczego, np. strongyloidozy. Nabieram coraz większego przekonania, że może to być przypadek zespołu hipereozynofilowego zajmującego liczne narządy.

Potrzebne jest badanie serca metodą rezonansu magnetycznego, echokardiografia przezprzełykowa, a być może także biopsja endomiokardialna. Dodatkowych informacji może też dostarczyć ocena rozmazu krwi obwodowej i badanie szpiku kostnego.

W rozmazie krwi obwodowej ujawniono dużą liczbę i wysoki odsetek eozynofilów, jednak nie stwierdzono blastów. Badanie serca metodą rezonansu magnetycznego z oceną perfuzji za pomocą gadolinu wykazało opóźnione nadmierne wzmocnienie sygnału ze ściany dolnej, które jest nieswoistym markerem włóknienia w tym obszarze. W biopsji endomiokardialnej stwierdzono cechy zapalenia mięśnia sercowego i znaczną infiltrację eozynofilami i limfocytami (ryc. 5A).

Eozynofilia we krwi i eozynofilowe nacieki tkankowe oraz zajęcie licznych narządów po wykluczeniu wtórnej eozynofilii każą jednak podejrzewać zespół hipereozynofilowy. Konieczna jest biopsja szpiku kostnego, aby wykluczyć białaczkę eozynofilową. Zleciłbym też oznaczenie przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA), a konkretnie przeciw mieloperoksydazie i antyproteinazie 3 – negatywny wynik istotnie zmniejszyłby prawdopodobieństwo zespołu Churga i Strauss.

Biopsja szpiku kostnego wykazała szpik normokomórkowy, hematopoezę trzech linii komórkowych i brak agregatów limfocytów oraz ziarniniaków. Kariotypowanie i cytometria przepływowa komórek szpiku kostnego nie ujawniły żadnych istotnych nieprawidłowości. Wyniki testów w kierunku klonalnych zmian konformacji receptorów limfocytów T i mutacji FIP1L1-PDGFRα (związane z odpowiedzią na leczenie imatinibem) okazały się negatywne. Negatywny wynik przyniosły też hodowle plwociny i krwi. Badania serologiczne w kierunku zakażenia HIV, kokcydioidomykozy, strongyloidozy, schistosomatozy i aspergilozy przyniosły wyniki ujemne, podobnie jak badania w kierunku przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał antyfosfolipidowych, ANCA i przeciwciał przeciw mieloperoksydazie. W kolonoskopii wykryto kruchą masę zlokalizowaną w kątnicy, o średnicy 3 cm, którą w badaniu histopatologicznym uznano za gruczolaka cewkowego. Z uwagi na silne podejrzenie procesu złośliwego wykonano drugą biopsję, której wyniki okazały się identyczne. Lokalizacja, wielkość i kształt zmiany uniemożliwiły jej usunięcie drogą endoskopii. W badaniu jamy brzusznej i miednicy mniejszej metodą tomografii komputerowej nie wykryto powiększenia węzłów chłonnych ani patologicznych zmian w wątrobie.

Duży guz w kątnicy rodzi podejrzenie nowotworu złośliwego, dlatego należało wykonać kolejną biopsję, aby zmniejszyć ryzyko błędu związane z pobraniem materiału akurat z miejsca niewykazującego cech nowotworu złośliwego. Eozynofilia raczej nie towarzyszy guzom litym, zwłaszcza eozynofilia tak dużego stopnia i z tak poważnym uszkodzeniem narządowym, na dodatek bez innych objawów choroby przerzutowej.

Bardzo wiele przemawia za rozpoznaniem zespołu hipereozynofilowego. Badania szpiku kostnego nie wskazują na białaczkę eozynofilową. Nie ma dowodów na inwazyjną grzybicę czy parazytozę. Mimo że prawdopodobieństwo tych dwu chorób jest niewielkie, ważne, by je wykluczyć, ponieważ w większości zespołów eozynofilowych o etiologii niezakaźnej stosuje się glikokortykosteroidy, na które eozynofile są wyjątkowo wrażliwe. Utrzymałbym leczenie przeciwzakrzepowe z powodu podejrzewanego zakrzepu przyściennego i zastosowałbym glikokortykosteroidy.

Rozpoznano zespół hipereozynofilowy z zapaleniem wsierdzia i mięśnia sercowego. Zastosowano leczenie prednizonem w dawce 1 mg/kg/24h. Liczba eozynofilów szybko zmniejszyła się z 5010 do 64 w mikrolitrze. W powtórnym badaniu echokardiograficznym (2 tygodnie po badaniu wstępnym, w którym wykryto guz w sercu) nie stwierdzono zakrzepu w lewej komorze. Pacjent został wypisany do domu z zaleceniem przyjmowania prednizonu w stopniowo zmniejszanych dawkach i kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg/24h.

Miesiąc po zakończeniu hospitalizacji mężczyzna czuł się dobrze i miał prawidłową liczbę eozynofilów. Kontynuowano leczenie prednizonem w dawce 20 mg/24h. Powtórna biopsja endomiokardialna wykonana 2 miesiące po wypisie wykazała zapalenie mięśnia sercowego w stadium gojenia i brak eozynofilów (ryc. 5B). W 10 miesięcy po hospitalizacji usunięto chirurgicznie guz kątnicy, który okazał się gruczolakiem cewkowokosmkowym.

Komentarz

Skomplikowane przypadki z objawami ze strony wielu narządów często zmuszają lekarzy do rozważenia wielu chorób, obejmujących liczne kategorie zaburzeń, w tym zakażenia, nowotwory złośliwe, choroby z autoagresji i zaburzenia metaboliczne. Czasami we wstępnym badaniu pojawia się „czerwona lampka”, czyli charakterystyczne zaburzenie pozwalające zamiast stawiania pytania ogólnego (Co jest powodem zaburzeń wielonarządowych?) ukierunkować diagnostykę na konkretny problem (Co jest przyczyną tak dużej eozynofilii?).

Eozynofilię klasyfikuje się tradycyjnie jako klonalną, reaktywną lub idiopatyczną. Klonalna eozynofilia jest spowodowana klonalnym nadmiernym rozrostem eozynofilów (np. białaczkowych) lub komórek wydzielających substancje stymulujące rozrost eozynofilów (np. chłoniaki z limfocytów T wydzielające interleukinę 5, cytokinę odpowiadającą za wzrost i dojrzewanie eozynofilów). Reaktywna eozynofilia, postać najczęstsza,¹ pojawia się w odpowiedzi na zakażenie (zwłaszcza pasożytnicze lub grzybicze), w chorobach z autoagresji (np. w zespole Churga i Strauss), w chorobach atopowych, w niedoczynności kory nadnerczy lub towarzyszy nowotworom złośliwym.

Zespół hipereozynofilowy, definiowany jako eozynofilia (>1500 komórek w mm³) utrzymująca się przynajmniej pół roku i prowadząca do uszkodzenia narządów, gdy nie udaje się udowodnić jej charakteru klonalnego ani reaktywnego, jest rozpoznaniem z wykluczenia.^2,3 Zespół ten występuje rzadko, odpowiada za <1% chorób przebiegających z eozynofilią.⁴ Najczęściej dotyczy mężczyzn. Jeśli choroba nie jest leczona, postępuje i prowadzi do śmierci.⁵ Naciek eozynofilowy lub zator może powstać w każdym narządzie. Najczęściej choroba zajmuje szpik, serce, skórę i układ nerwowy.² Zajęcie serca zazwyczaj przejawia się zapaleniem wsierdzia i mięśnia sercowego; występuje u nawet 75% chorych i jest istotną przyczyną powikłań oraz zgonów.⁶

Zapalenie wsierdzia i mięśnia sercowego spowodowane naciekiem eozynofilowym, opisane po raz pierwszy przez Löfflera w 1936 r., może towarzyszyć eozynofilii niezależnie od jej przyczyny.^4,7 W pierwszym etapie choroby naciek eozynofilowy miokardium prowadzi do zapalenia i martwicy i może spowodować zakrzepicę w regionie zapalenia, co wiąże się z ryzykiem zatorowości, jak w opisywanym przypadku. Przewlekłe zapalenie prowadzi do włóknienia i rozwoju kardiomiopatii restrykcyjnej lub niedomykalności zastawek spowodowanej zmianami we włóknach ścięgnistych.²

Lekiem z wyboru w terapii zespołu hipereozynofilowego jest prednizon, podawany zwykle w początkowej dawce 1 mg/kg/24 h. U ok. 2/3 pacjentów uzyskuje się przynajmniej częściową reakcję na glikokortykosteroidy,⁵ co pozwala stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej w ramach leczenia podtrzymującego. Obiecujące wyniki uzyskano w badaniach, w których stosowano imatinib, inhibitor kinazy tyrozynowej, u pacjentów z FIP1L1-PDGFRα, delecją na chromosomie 4 powodującą konstytutywną aktywację kinazy tyrozynowej.⁸ U naszego pacjenta nie wykryto jednak tej mutacji.

U nawet 25% pacjentów ze wstępnym rozpoznaniem zespołu hipereozynofilowego wykrywa się klonalny rozrost limfocytów T związany z nadmiernym wytwarzaniem interleukiny 5.⁹ Konieczne jest zatem regularne monitorowanie morfologii krwi obwodowej. Po zmniejszeniu dawki glikokortykosteroidów nawet przy braku eozynofilii krwi obwodowej może dochodzić do uszkodzenia narządów.¹⁰ Dlatego niektórzy eksperci zalecają rutynowe monitorowanie biomarkerów sercowych, np. stężenia troponiny w osoczu, oraz przezklatkowe badanie echokardiograficzne.¹¹

Eozynofile, których cechą charakterystyczną w badaniu mikroskopowym jest duża liczba czerwonych ziarnistości cytoplazmatycznych, stanowią zwykle <5% białych krwinek. Nagromadzenie eozynofilów w dowolnej tkance może wywołać jej uszkodzenie z powodu ich działania prozapalnego. W tym przypadku czerwona lampka zapaliła się po wykryciu niezwykle wysokiego odsetka eozynofili we krwi obwodowej, co szybko ukierunkowało diagnostykę na grupę chorób wielonarządowych przebiegających z dużą eozynofilią.

Praca uhonorowana nagrodą Advanced Career Development Award w ramach programu Health Services Research and Development Program, prowadzonego przez Department of Veteran Affairs (laureatem jest dr Saint).

Nie zgłoszono konfliktu interesów związanego z tym artykułem.

Składamy podziękowania dla dr. Johna Merlino, dr. Byrona R. Williamsa, Jr., dr. Sammy’ego M. Mugambi i dr. Joushui Larneda za ich wkład w opiekę nad pacjentem.