Ocena korzyści

Nie ma zatem pewności, że korzyści uzyskane podczas RCT w tzw. uśrednionej grupie chorych można przenieść na przeciętnych chorych w warunkach rutynowej opieki lekarskiej. Na przykład, czy niedostateczna reprezentacja w RCT pewnych podgrup chorych rzeczywiście ma istotne znaczenie? Niektórzy przypuszczają, że wyniki uzyskane podczas RCT w odrębnych populacjach chorych mogą być przeniesione na postępowanie wobec ogólnej populacji chorych, jeśli tylko inne okoliczności są jednakowe.^7,32 Przyjmuje się, że jeśli patogeneza choroby jest we wszystkich podgrupach taka sama, można się spodziewać podobnych korzyści w większych populacjach chorych.

Rycina 2. Zakres kosztów poszczególnych randomizowanych badań z grupą kontrolną (oceniających lek)

Problemem takiego stanowiska jest to, że potwierdza je niewielka liczba systematycznych dowodów, a kilka świadczy przeciw niemu.^29,32 Bez wątpienia istnieją pojedyncze badania, których wyniki wykazują zgodność między korzystnym efektem, obserwowanym podczas RCT, a postępowaniem w rutynowej praktyce lekarskiej. Przykładem jest skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego w migotaniu przedsionków niewywołanym chorobą zastawek serca.³³ Ale pozostaje niejasne, w jakim stopniu różnice między charakterystykami uczestników RCT i chorych poddawanych leczeniu w warunkach opieki standardowej rzeczywiście wpływają na oczekiwane korzyści leczenia. Autorzy grupy CONSORT przyjęli zatem, że istotą oceny powinno być potwierdzenie wyników w badaniach zewnętrznych.⁷

Ocena zagrożeń

O ile na ocenę skuteczności badanego postępowania (z zastrzeżeniem pewnego stopnia niepewności co do uogólniania wyników) można patrzeć z optymizmem, o tyle – jak wynika z doświadczenia – ocena bezpieczeństwa tego postępowania w większości RCT nie dostarcza całkowicie wiarygodnych dowodów. RCT mogą ujawnić najpoważniejsze zagrożenia, ale metodologia jest tu zawodna.

Podczas badań klinicznych przyjęło się, że gromadzi się i zapisuje wszystkie działania niepożądane występujące po randomizacji. Zmniejsza to szansę badacza na stronniczą interpretację przyczynowej natury wszystkich współistniejących chorób, które mogą nieuchronnie pojawić się u niektórych uczestników w trakcie badania. Do działań niepożądanych zalicza się objawy chorobowe, odchylenia od normy wykrywane podczas rutynowych badań biochemicznych (takich jak: pełna morfologia krwi, stężenia mocznika i elektrolitów, testy czynnościowe wątroby badanie ogólne moczu i inne) oraz nieprawidłowości w wynikach swoistych badań kontrolnych (np. elektrokardiogramu, echokardiografii). Działania niepożądane związane przyczynowo z ocenianym sposobem postępowania (teoretycznie) można wyłonić dzięki prostemu porównaniu grup. Pomimo powierzchownej atrakcyjności postępowanie takie rodzi kilka problemów.

RCT projektuje się w celu zyskania pewności, że moc statystyczna jest wystarczająco duża, by wykazać korzyść z zastosowania badanej metody. Obliczając tę siłę, nie zawsze jednak uwzględnia się szkodliwość metody.³⁴ W wyniku tego RCT może wprawdzie wykazać najczęstsze działania niepożądane, nie rozpoznaje jednak tych, które pojawiają się rzadziej lub długo pozostają w utajeniu (np. nowotwory złośliwe). Nawet jeśli badana metoda ma być wykorzystywana w leczeniu chorych przez wiele lat, oceniające ją RCT trwa zaledwie od pół roku do dwóch lat. Jeśli działania niepożądane wykrywa się na poziomie znamiennym statystycznie, łatwo je zlekceważyć, traktując raczej jako przypadkowe niż wynikające z faktycznej różnicy między grupami.

Tabela 3. Różnorodność badań obserwacyjnych

Analiza RCT pod kątem szkodliwości badanej metody leczenia przynosi też kolejny nierozwiązany problem multiplikacji.³⁴ Prowadzone na dużą skalę, długotrwałe badania niemal nieuchronnie dostarczą wyników o pewnej znamienności statystycznej. Rozróżnienie powikłań jatrogennych od pojawiających się w trakcie badania (lecz niezwiązanych z nim) lub od błędów losowych jest bardziej sztuką niż nauką. Jeśli są to typowe zaburzenia jatrogenne (np. reakcje anafilaktyczne, wysypka, toksyczno-rozpływna martwica naskórka), można ustalić związek przyczynowo-skutkowy. Podobnie jak wówczas, gdy działania niepożądane można wytłumaczyć biologicznie (np. rozwój raka piersi pod wpływem stosowania hormonalnej terapii zastępczej [HTZ]). Gdy nie można uznać, że przyczyną zmian są wymienione czynniki, interpretacja staje się trudniejsza. Właściwie przeprowadzone i przeanalizowane RCT z pewnością dostarcza ważnych informacji o działaniach niepożądanych. Przykładami służą RCT oceniające profilaktyczne stosowanie po zawale serca leków antyarytmicznych 1 klasy³⁵ lub podawanie HTZ kobietom po menopauzie.³⁶ Są to jednak wyjątki.

Źródła finansowania

Prowadzenie RCT wiąże się z poświęceniem znaczących sum pieniędzy, czasu i energii. Na rycinie 2 przedstawiono zakres kosztów 153 RCT zakończonych w latach 2005-2006. Dane te łączą koszty badań finansowanych przez National Institute for Health Research oraz Medical Research Council, a także wydatki ponoszone przez firmy farmaceutyczne w badaniach II i III fazy. Mediana kosztu wyniosła 3202 tys. funtów szterlingów, a wahały się one w zakresie od 1929 tys. do 6568 tys. funtów. Nie muszą to być dane wyczerpujące ani reprezentatywne dla ogółu RCT, ukazują jednak, że prowadzenie takich badań może być bardzo kosztowne. Ponadto wydaje się, że koszty te stają się coraz większe. W jednej z firm farmaceutycznych oszacowano, że średnia kwota przeznaczona na każdego z uczestników badań zwiększyła się z 6300 (w 2005 r.) do 7300 (w 2006 r.) i do 9900 funtów (w 2007 r.).

Wzrost kosztów jest spowodowany przede wszystkim zwiększeniem wymagań dotyczących nadzoru, nakładanych w ostatnich latach na prowadzących badania finansowane ze środków zarówno prywatnych, jak i publicznych.³⁷ Każde z nich wprowadzono w jak najlepszych intencjach. Są to: chęć uchronienia chorych przed pozbawionymi skrupułów badaczami i sponsorami, zapewnienie gromadzenia i okresowego sporządzania raportów z działań niepożądanych obserwowanych w trakcie badania, kontrolowanie dokumentacji poszczególnych chorych, by uniknąć skutków wprowadzania nieprawdziwych danych przez prowadzących badanie i inne. Ale nawet proste badania, z zastosowaniem leków stosowanych od wielu lat, sprawiają potencjalnym sponsorom i badaczom wiele biurokratycznych trudności, niezależnie od tego, czy wywodzą się oni z ośrodków akademickich, czy sektora prywatnego.

Niedawne propozycje badaczy z klinik akademickich świadczą o tym, że koszt takich badań można byłoby zmniejszyć o 40-60% bez pogorszenia ich jakości.³⁸ Ograniczenie biurokracji za pomocą prostych środków, takich jak elektroniczne zapisywanie danych, skrócenie formularzy dokumentacji chorych i modyfikacja postępowania wobec ośrodków badawczych, wyraźnie zmniejszyłoby koszty badań.

Badania obserwacyjne

Nazewnictwo opisujące badania obserwacyjne (bez randomizacji) jest mylące. Wystrzegam się od dzielenia ich na „kontrolowane” (z grupą kontrolną) i „niekontrolowane” (bez takiej grupy), ponieważ wszystkie badania obserwacyjne zawierają element pewnych ukrytych (nieformalnych) lub jawnych (sformalizowanych) porównań. Nie uważam też posługiwania się określeniami „badanie kohortowe” i „badania zbliżone do doświadczalnych” za właściwe. Moim zdaniem ostatnie z tych sformułowań nigdy nie zostało właściwie (ani nawet spójnie) zdefiniowane. Różnorodne typy badań obserwacyjnych, które prowadzono, i prowadzi się nadal, w celu uzyskania dowodów skuteczności lub szkodliwości metod leczenia, przedstawiono w tabeli 3.

Wielką siłą RCT jest losowe przydzielanie pacjentom sposobu leczenia, dzięki czemu wyjściowe charakterystyki są w porównywanych grupach podobne. Nie zawsze jest tak w badaniach obserwacyjnych z grupą kontrolną, gdzie istnieje realne zagrożenie stronniczością doboru i pomyłkami.³⁹ Istnieje na ten temat rozległa, i czasami polemiczna, literatura porównująca wady i zalety RCT i badań obserwacyjnych.¹⁰

Próby przeprowadzenia systematycznego przeglądu opublikowanych porównań obu metod pokrzyżowały jednak dwa problemy. Pierwszym jest trudność w wyłonieniu badań mających istotne znaczenie. Ponieważ wielu badań obserwacyjnych nie odnotowano wystarczająco dobrze w bibliografiach elektronicznych baz danych, nie można zapewnić, że tradycyjne metody poszukiwań bezbłędnie je wyłonią. Wielu badaczy polega zatem na zgromadzonych przez siebie doniesieniach, własnej (lub cudzej) pamięci oraz badaniach wyodrębnionych podczas wcześniejszych systematycznych przeglądów. Niemała jest więc możliwość stronniczego podejścia osoby prowadzącej przegląd. Kolejną trudność sprawia fakt, że bardzo niewiele tych przeglądów wyróżnia rozmaite sposoby projektowania badań obserwacyjnych.⁴⁰

Powszechnie przyjmuje się, że ewidentne korzyści z leczenia można dostrzec bez konieczności prowadzenia RCT.^41-43 Mniej zgodne są opinie o roli badań obserwacyjnych w określaniu tych korzyści, jeśli są one niewielkie.³¹ W porównaniu do RCT w badaniach obserwacyjnych może pojawiać się tendencja do wyolbrzymiania skutków metody terapeutycznej, choć nie zawsze tak jest. W rzeczywistości opisywano zarówno zaniżanie, jak i zawyżanie wyników. Wielkość różnic między wynikami RCT i badania obserwacyjnego może zależeć od sposobu zaprojektowania badania obserwacyjnego.⁴⁰ Sposoby analizy ograniczające wpływ tendencyjnego doboru pacjentów i innych błędów na wyniki badań obserwacyjnych opisano w innych publikacjach.⁴⁴

W niniejszym artykule omówiono bliżej dwa rodzaje badań obserwacyjnych, odgrywają one bowiem szczególną rolę w dowodzeniu korzyści i szkodliwości działań leczniczych. Pełniejszy opis innych typów, mogących również dostarczać bardzo ważnych informacji, przedstawiono w innych opracowaniach.¹⁰