W badaniach kliniczno-kontrolnych zaprojektowanych w celu oceny szkodliwości metody również może się zdarzyć stronniczość doboru i przyjęcie niejednoznacznych wskazań do zastosowania badanej metody. Na przykład w trzech badaniach kliniczno-kontrolnych opublikowanych jednocześnie w 1974 r. sugerowano występowanie związku między wykorzystywaniem rezerpiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego a późniejszym rozwojem raka piersi.59-61 W późniejszych badaniach nie potwierdzono takiej zależności i obecnie wydaje się, że była ona wynikiem wykluczenia z grupy kontrolnej osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego.62,63 W tym przypadku za wysnute początkowo błędne wnioski odpowiadała prawdopodobnie niewielka tendencyjność doboru (wykluczenia z udziału w badaniu).
Hierarchie dowodów
Pierwszą hierarchię dowodów opublikowano w końcu lat 70. ubiegłego wieku.64 Następnie w piśmiennictwie pojawiło się wiele podobnych hierarchii, udoskonalonych i coraz bardziej złożonych. Przeprowadzona w 2002 r. ankieta ujawniła 40 takich systemów stopniowania, nowsza zaś, z 2006 r., wyłoniła ich o 20 więcej.65,66
Hierarchia przedstawiona w tabeli 1, podobnie jak inne, umiejscawia RCT na najwyższym poziomie wiarygodności, natomiast badania obserwacyjne plasują się niżej. Takie hierarchiczne uporządkowanie służy wielu autorom nie tylko w ocenie postępów medycyny opartej na dowodach i technologii wykorzystywanych w lecznictwie, ale również zaczyna odgrywać główną rolę w opracowywaniu wytycznych dla praktykujących lekarzy. Tak wysoka pozycja wyników RCT nie znajduje jednak uzasadnienia. Bradford Hill, projektant RCT, trafnie zauważył: „przekonanie, iż badania z grupą kontrolną to jedyna droga, nie oznacza, że wahadło zbyt mocno wychyliło się w jedną stronę, ale że spadło z haka”.67
Tabela 5. Działania niepożądane, których występowanie potwierdzono w badaniach kliniczno-kontrolnych
Jak już wspomniano, szczególną słabością RCT jest możliwość uogólniania ich wyników, a zwłaszcza oceny szkodliwości badanej metody leczenia. Choć wyłaniają one działania niepożądane, występujące dość często i pojawiające się wcześnie, wspomniane ograniczenia nadal są poważne. W przeciwieństwie do aktualnie głoszonych opinii, tylko badania obserwacyjne mogą dostarczyć dowodów wymaganych do oceny rzadszych i odleglejszych czasowo działań niepożądanych.68
Ponadto hierarchie nie mogą uwzględniać dowodów polegających na łączeniu wyników RCT i badań obserwacyjnych. Połączenie dowodów pochodzących z badań przeprowadzonych według różnych metodologii wykorzystuje się w modelach decyzyjno-analitycznych, podobnie jak w coraz częściej wykorzystywanych teleoanalizach [metoda statystyczna pozwalająca porównywać interwencje, które oceniano wg różnych metodologii – przyp. red.] i badaniach preferencji chorych.68-71
Między poszczególnymi hierarchiami występują też sprzeczności świadczące o ich niedoskonałej naturze. Należy do nich przypisywanie różnej wartości metaanalizom. Niektóre z hierarchii plasują je bowiem powyżej dużych RCT o wysokiej jakości, inne natomiast ignorują je. Różne hierarchie nie są też spójne w nadawaniu wagi badaniom obserwacyjnym: niektóre przedkładają badania kohortowe nad kliniczno-kontrolne, inne traktują je na równi, a jeszcze inne odwracają ich kolejność.
Hierarchiami próbuje się zastąpić osądy przyjmowane na podstawie nadmiernie uproszczonyego, pseudoilościowego określania jakości dowodów. Formułując wnioski, decydenci – jako część swojej oceny wyników badań – muszą wyrobić sobie własny osąd na temat jakości pochodzących z nich dowodów.5 Na te osądy wpływa stopień, w jakim każdy z dowodów jest adekwatny do danej sytuacji. Czy wyniki są wiarygodne? Czy można je uogólnić? Czy korzyści powodowane przez metodę są większe niż jej szkodliwość? – itd.
Podsumowanie
Badania doświadczalne, obserwacje i obliczenia – razem i każde z osobna – odgrywają zasadniczą rolę w dostarczaniu dowodów, na których opierają się współczesne metody leczenia. Argumenty przemawiające za względną przewagą którejś z tych metod wprowadzają nikomu niepotrzebne zamieszanie. Hierarchie dowodów należy zastąpić akceptacją różnorodności komplementarnych metod badawczych. Nie oznacza to, że należy zaprzestać prowadzenia RCT i zastąpić je badaniami obserwacyjnymi. Nie można przyjąć, że zastosowanie metody Bayesa w projektowaniu oraz analizowaniu badań doświadczalnych i klinicznych może zastąpić wszystkie inne metody statystyczne. Dla naukowców jest ona raczej pretekstem do rozwijania i udoskonalania metodologii, a podejmującym decyzje pozwala uniknąć przywiązywania się do zbyt wąskiego rozumienia wiarygodności dowodów, jednym i drugim zaś uświadamia, że wszystkie dowody należy interpretować rozsądnie. Tym, którzy uporczywie wątpią w wiarygodność niektórych dowodów, przypominam, że gdy Grzegorz Mendel (1822-84) opracował jednogenową teorię dziedziczenia na podstawie badań doświadczalnych, Karol Darwin (1809-82) stworzył teorię ewolucji w wyniku wnikliwych obserwacji, a szczególna teoria względności Alberta Einsteina (1879-1955) była matematycznym opisem pewnych zdarzeń zachodzących w otaczającym nas świecie. Odkrycie krążenia krwi przez Williama Harveya, opisane w „De Motu Cordis”, opierało się na eleganckiej syntezie wszystkich trzech rodzajów dowodów.
Podziękowania
Wielu przyjaciół i kolegów wspaniałomyślnie poświęciło swój czas, by dostarczyć mi informacje i inspirację, a także zapoznać się z różnymi szkicami tego doniesienia. Swą wartość zawdzięcza ono w dużej mierze wkładowi włożonemu przez nich wszystkich i każdego z osobna. Są to: Jeffrey Aronson (University of Oxford), Deborah Ashby (Queen Mary, University of London), Patricia Beaujouan (Sanofi-Aventis), David
Brickwood (Johnson and Johnson), Kalipso Chalkodou (National Institute of Health and Clinical Excellence), Iain Chalmers (James Lind Library), Stephen Evans (London School of Hygiene and Tropical Medicine), Kent Johnson (University of Newcastle, New South Wales, Australia), David Jones (University of Leicester), Jeremy Paterson (University of Newcastle upon Tyne), Stephen Pearson (Institute for Clinical and Economic Review, Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School, USA), Patrick Valance (GlaxoSmithKline), Nancy Wexler (Columbia University i Hereditary Disease Foundation, USA), Alice Wexler (University of California, Los Angeles i Hereditary Disease Foundation, USA) oraz Tony Whitehead (Sanofi-Aventis). Niemniej jednak autor jako jedyny przyjmuje odpowiedzialność za wszelkie błędy spowodowane nieuzasadnionym pominięciem lub uwzględnieniem istniejących dowodów.
Pełny tekst wykładu jest również dostępny w formie broszury wydanej przez Publications Departament of the Royal College of Physicians. Wykład opublikowało też czasopismo „The Lancet”.