Badania z historyczną grupą kontrolną

Tabela 4. Niektóre metody leczenia o skuteczności ustalonej na podstawie wyników badań z historyczną grupą kontrolną

Przykłady terapii o niekwestionowanej skuteczności, wykazanej w dawnych badaniach z historyczną grupą kontrolną, w których skuteczność nowych metod porównywano ze skutecznością wykazaną we wcześniejszych badaniach nad leczeniem danej choroby, zestawiono w tabeli 4.

Dawniej bardzo krytykowano wykorzystywanie historycznej grupy kontrolnej.⁶ W końcu lat 80. ubiegłego stulecia nastawienie badaczy do tej metody stało się jednak mniej wrogie. Narastająca epidemia AIDS skłoniła ich do uznania, że niektóre tradycyjne zasady projektowania badań klinicznych niesłusznie były zbyt sztywne.⁴⁵ Autorzy zaproponowali, by w celu potwierdzenia skuteczności nowego leku stosowanego w leczeniu chorych na AIDS wykorzystywać badania z historyczną grupą kontrolną wówczas, gdy są spełnione następujące warunki: 1) nie ma innej metody leczenia, którą można by zastosować w grupie kontrolnej; 2) wystarczająco duże doświadczenie przemawia za tym, że pozostawienie chorych bez leczenia rokuje dla wszystkich jednakowo źle; 3) należy się spodziewać, że działania niepożądane badanej metody nie będą silniejsze niż jej potencjalna korzyść dla chorego; 4) uzasadnione jest oczekiwanie, że potencjalna korzyść odnoszona przez chorego będzie wystarczająco duża, by interpretacja wyników badań nierandomizowanych stała się jednoznaczna; 5) naukowe uzasadnienie zastosowania badanej metody leczenia musi być wystarczająco mocne, by jej korzystne działanie zyskało szeroką akceptację.⁴⁵

Moim zdaniem, te wymagania wobec badań z historyczną grupą kontrolną bezwstydnie pozostają pod wpływem uwarunkowań nakreślonych przez Bradforda Hilla, odróżniających zależności przyczynowe od niezwiązanych z przyczyną w badaniach epidemiologicznych.⁴⁶ Autor uważa zatem, że badania z historyczną grupą kontrolną należy ogólnie uznać za dowód skuteczności metody, jeśli spełniają wszystkie z poniższych warunków.

Leczenie powinno mieć wiarygodne podstawy biologiczne. Dotyczy to wszystkich metod wymienionych w tabeli 4.

Nie istnieje odpowiednia metoda leczenia, której zastosowanie w grupie kontrolnej znalazłoby uzasadnienie. Termin „odpowiednia” powinien wykluczać np. wykorzystanie przeszczepienia szpiku kostnego jako metody kontrolnej dla zastępczej terapii enzymatycznej w leczeniu choroby Gauchera.

Chorobę powinien cechować określony i przewidywalny naturalny przebieg. Wolę to określenie od „złego rokowania”. Na przykład pojawienie się malformacji naczyniowych płaskich (typu port wine stain) może znacznie pogorszyć jakość życia chorych, choć nie zagraża spodziewanemu przeżyciu.

Leczenie nie powinno powodować występowania działań niepożądanych, które przekreślałoby potencjalną korzyść wynikającą z jego stosowania. Warunek ten musi być koniecznie spełniony.

Istnieje uzasadnione oczekiwanie, że wpływ leczenia będzie wystarczająco silny, by interpretacja jego skuteczności nie budziła wątpliwości. O wyraźnym skutku terapeutycznym świadczy wartość stosunku sygnału do zakłóceń wynosząca co najmniej 10.^41,43 Wielkość tego stosunku odzwierciedla bardzo silny (tj. 10-krotny) wpływ, opiera się jednak na subiektywnej ocenie i obecnie nie jest wspierana żadnym znaczącym dowodem empirycznym.

W przyszłości pojawią się okoliczności, w których nadal będziemy musieli być przygotowani na zaakceptowanie dowodów pochodzących z badań z historyczną grupą kontrolną. Działaniami należącymi do tej kategorii mogą być np. metody leczenia całkowicie powstrzymujące postępujące zwyrodnienie neuronów w przebiegu choroby Creutzfeldta-Jakoba lub pląsawicy Huntingtona. W obu przypadkach są dostępne zarówno obiektywne, jak i subiektywne skale pozwalające na potwierdzenie (lub wykluczenie) twierdzenia, że postęp choroby został powstrzymany. Napawa optymizmem fakt, że w samej Wielkiej Brytanii, a także w innych krajach Europy i Ameryki Północnej specjalnie gromadzi się obecnie kohorty osób dotkniętych jedną z tych chorób, aby zapewnić historyczne grupy kontrolne dla przyszłych badań.¹⁰

Badania kliniczno-kontrolne

Badania kliniczno-kontrolne (case-control studies) porównują zastosowanie określonej interwencji u chorych na daną chorobę z jej zastosowaniem u chorych bez tej choroby. Podobnie jak inne badania obserwacyjne, dostarczają one informacji o skojarzeniu obserwowanych zdarzeń z ekspozycją na daną interwencję, niekoniecznie jednak wskazują, czy istnieje zależność przyczynowo-skutkowa. Problemy wynikające z tendencyjnego doboru chorych i innych błędów odgrywają w badaniach kliniczno-kontrolnych nie mniejszą rolę niż w innych badaniach obserwacyjnych z grupą kontrolną. Można je jednak zminimalizować, starannie projektując badanie i dokładnie analizując jego wyniki.³⁴

Ocena korzyści

Badania kliniczno-kontrolne wykorzystuje się, choć z rozmaitymi wynikami, do potwierdzenia skuteczności metod leczenia.

W latach 80. ubiegłego stulecia wyniki wielu badań obserwacyjnych (głównie kliniczno-kontrolnych) świadczyły o tym, że długotrwałemu stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) towarzyszy znaczące zmniejszenie zapadalności na chorobę niedokrwienną serca. Przeprowadzone we wczesnych latach 90. XX wieku przeglądy ilościowe ujawniły, że ryzyko względne zachorowania na tę chorobę u stosujących to leczenie, w porównaniu z niestosującymi go, może być zmniejszone nawet o 50%.^47,48 Spostrzeżenia te sprawiły, że preparaty HTZ stały się najczęściej przepisywanymi lekami w USA.⁴⁹

Dzięki wynikom kilku dużych, dobrze przeprowadzonych RCT wiadomo obecnie, że HTZ nie wywiera korzystnego wpływu na chorobę niedokrwienną serca i może zwiększać ryzyko wystąpienia udaru mózgu.³⁶ Rozbieżności między rezultatami badań obserwacyjnych i RCT, dotyczącymi korzystnego wpływu HTZ, wynikają głównie z tendencyjnego doboru pacjentek. Gdyby w badaniach obserwacyjnych uwzględniano wiek, status społeczno-ekonomiczny, palenie tytoniu i czas stosowania HRT, większość głoszonych zalet terapii (choć nie wszystkie) mogłaby zniknąć już na tym etapie.⁵⁰ Za ten błąd niektóre kobiety zapłaciły bardzo wysoką cenę.

W pewnych okolicznościach badania kliniczno-kontrolne wyraźnie wskazują jednak na korzystny wpływ określonych działań. Można tu wymienić m.in. wpływ kwasu acetylosalicylowego chroniący przed wystąpieniem zawału serca,⁵¹ zapobieganie występowaniu wad cewy nerwowej u płodu przez podawanie matkom kwasu foliowego,⁵² zależność między sposobem ułożenia dziecka do snu a zespołem nagłego zgonu niemowlęcia⁵³ oraz ochronny wpływ NLPZ na rozwój raka jelita grubego.⁵⁴ W przyszłości konieczne będzie opracowanie metod ułatwiających zyskanie pewności, że wyniki badań obserwacyjnych, a zwłaszcza badań kliniczno-kontrolnych, dostarczają informacji wiarygodnych.⁵⁵ Mogą w tym pomóc nowsze techniki, takie jak dobór losowy Mendla.⁵⁶ Potrzeba większych nakładów, czasu i energii w poszukiwaniu właściwych metodologii, jeśli badania obserwacyjne miałyby służyć bezpieczniejszemu wykazywaniu związków przyczynowych.

Ocena szkodliwości

W przeciwieństwie do trudności w ocenie korzyści płynących z zastosowania interwencji na podstawie projektów badań kliniczno-kontrolnych, metoda ta odgrywa szczególnie ważną rolę w ujawnianiu związków przyczynowo-skutkowych między interwencją a wywoływanymi przez nią działaniami niepożądanymi. Niektóre przykłady przedstawiono w tabeli 5. Badania kliniczno-kontrolne są również przydatne w upewnianiu się, że domniemane działania niepożądane opisywane w pojedynczych doniesieniach nie stwarzają istotnego problemu. Przykładami są podejrzenie zależności między leczeniem bisfosfonianami a występowaniem migotania przedsionków⁵⁷ oraz stosowaniem sympatykomimetycznych leków rozszerzających oskrzela a zwiększeniem częstości zgonów z powodu astmy.⁵⁸