U pacjentów z IV stopniem ciężkości POChP, u których w spoczynku występuje hipoksemia, wskazana jest przewlekła domowa tlenoterapia. W przypadku wybranych osób można również rozważać redukcję objętości płuc lub przeszczepienie płuc. Wskazania do tych zabiegów nie są przedmiotem tego artykułu.

Jak przedstawiono w tabeli 2, w wytycznych GOLD zaleca się u chorych na POChP coroczne szczepienia przeciwko grypie i rehabilitację pulmonologiczną jako ważne elementy całościowego planu leczenia, których nie powinno się pomijać na korzyść farmakoterapii.⁷ W postępowaniu farmakologicznym, które czasami stosuje się w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, a którego skuteczność jest minimalna lub nieudowodniona, wykorzystuje się niesteroidowe leki o działaniu przeciwzapalnym (np. montelukast i kromony), antyoksydanty, mukolityki (np. N-acetylocysteinę, która ma również właściwości antyoksydacyjne), leki immunomodulujące (TNF-α, którego skuteczność nie została udowodniona) i przewlekłą terapię przeciwbakteryjną. α₁-antytrypsyna jest wskazana tylko u chorych z genetycznie uwarunkowanym niedoborem tego enzymu i rozpoznaną rozedmą płuc. Wyniki badań obserwacyjnych dowodzą, że statyny mogą istotnie zmniejszać umieralność z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ^26,27 ale trzeba to jeszcze potwierdzić w dobrze zaprojektowanych badaniach prospektywnych o odpowiedniej sile.

Leczenie długodziałającymi cholinolitykami

Czynność płuc

Monoterapia

Długodziałający cholinolityk – tiotropium – to najnowszy lek stosowany w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i jedyny przedstawiciel tej grupy leków, który jest obecnie dostępny. Po raz pierwszy ocenialiśmy go w 2004 r., kiedy został zarejestrowany i pojawił się na rynku.²⁸ Od tego czasu tiotropium było przedmiotem wielu ważnych badań klinicznych, które zostaną pokrótce przedstawione. Rzucają one nowe światło na możliwe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania tej grupy leków, a w szczególności tiotropium, które dotychczas mogły nie być w pełni docenione.

Biorąc pod uwagę spirometryczne parametry oceny końcowej, Briggs i wsp.²⁹ porównywali siłę działania rozkurczowego tiotropium z salmeterolem po 12 tygodniach terapii u 653 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Na początku badania w obu grupach średnia wartość FEV₁ była taka sama (37,7% wartości należnej). Ostatniego dnia terapii maksymalna wartość FEV₁ po podaniu leku oraz średnia FEV₁ z 12 godz. po podaniu leku była większa w grupie leczonej tiotropium w porównaniu z pacjentami otrzymującymi salmeterol. Różnica nie była duża, mieściła się w przedziale 30-46 ml, ale była istotna statystycznie. Badanie Briggsa i wsp. potwierdziło wyniki z dwóch wcześniejszych 6-miesięcznych badań porównujących te dwa leki,^30,31 w których wykazano, że tiotropium jest skutecznym długodziałającym lekiem rozkurczającym oskrzela niepowodującym tachyfilaksji.

Jedno z najbardziej interesujących ostatnich odkryć dotyczących tiotropium pochodzi z analizy danych uzyskanych w dwóch dużych, rocznych badaniach, w których porównywano tiotropium (n=518) z placebo (n=328).³² Analiza post hoc wykazała, że spadek FEV₁ (tj. średnia z 23- i 24-godzinnego monitorowania FEV₁ po podaniu leku) wyniósł 53 ml/rok w grupie placebo (typowe zjawisko dla POChP), podczas gdy w grupie leczonej tiotropium był o 20 ml mniejszy. Wartość ta była istotna statystycznie i większa u byłych palaczy, pacjentów stosujących wziewne glikokortykosteroidy i osób, u których w momencie włączania do badania FEV₁ wynosiła >50% wartości należnej. Na podobny efekt wskazywano wcześniej, kiedy tiotropium porównywano z ipratropium.¹¹ Należy zwrócić uwagę, że zmiana FEV₁ w tych badaniach była pierwszorzędowym parametrem oceny końcowej, chociaż tempo spadku było analizowane post hoc. Obserwowano również mniejszą, nieistotną statystycznie różnicę w tempie spadku maksymalnej FEV₁ po podaniu leku. Niemniej jednak wyniki te sugerują, że działanie tiotropium może być przyczyną obserwowanych różnic. Aby sprawdzić hipotezę, że tiotropium może spowalniać spadek FEV₁ obserwowany u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, przeprowadzono 4-letnie badanie kliniczne Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT)³³ [zakończono je przed ukazaniem się tego artykułu w oryginalnej wersji, a jego wyniki zostały przedstawione na zjeździe European Respiratory Society w Berlinie w 2008 r. i opublikowane w NEJM 2008;359:1543-1554 przez Tashkina i wsp. – przyp. tłum.].

Terapia złożona

Dodanie długodziałającego β₂-mimetyku do terapii podtrzymującej prowadzonej za pomocą tiotropium jest przedmiotem zainteresowania wielu badaczy, ponieważ tiotropium jest szeroko stosowane jako leczenie pierwszego rzutu w terapii podtrzymującej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Łączenie leków różnych grup farmakologicznych stwarza możliwość zwiększenia efektu rozkurczowego i minimalizacji działań niepożądanych wywołanych przez określone leki. W celu oceny takiego postępowania Cazzola i wsp.^34,35 przeprowadzili dwa badania dotyczące łączenia długodziałającego β₂-mimetyku i cholinolityku w pojedynczej dawce . Wykazano w nich, że dodanie zarówno formoterolu (12 μg), jak i salmeterolu (50 μg) do tiotropium (18 μg) poprawia wszystkie parametry spirometryczne oceniane po podaniu leków do 24. godziny. Niemniej jednak tylko u pacjentów otrzymujących skojarzenie formoterolu z tiotropium stwierdzono statystycznie lepszą wartość FEV₁ z 24-godzinnego monitoringu, głównie w wyniku szybszego początku działania rozkurczowego formoterolu.

Rycina 3. Wpływ tiotropium oraz tiotropium w skojarzeniu z formoterolem na średnią FEV₁ (pierwszosekundową natężoną objętość wydechową)

Połączenie tiotropium i formoterolu oceniano w kolejnych czterech badaniach. Cazzola i wsp.³⁶ przeprowadzili badanie krzyżowe, w którym tiotropium w dawce 18 μg podawano raz dziennie wraz z 12 μg formoterolu stosowanego dwa razy dziennie przez 5 dni. Szóstego dnia oba leki podawano sekwencyjnie – osobno w odstępie 180 minut, a spirometrię wykonywano przed zastosowaniem leków i seryjnie po każdym podaniu. Stwierdzono, że niezależnie od tego, który z leków podano jako pierwszy, to kolejny w niewielkim stopniu, ale istotnie statystycznie nasilał rozkurcz. To odkrycie wskazuje, że w zarejestrowanych dawkach ani tiotropium, ani formoterol nie powodują maksymalnego rozkurczu samodzielnie, co uzasadnia stosowanie terapii złożonej. W dwóch badaniach krzyżowych porównujących trzy sposoby leczenia van Noord i wsp.^37-38 oceniali 24-godzinny wpływ dodania formoterolu w różnych schematach do stosowanego raz dziennie tiotropium przez 2 do 6 tygodni leczenia. Stwierdzili, że tiotropium stosowane raz dziennie powoduje lepszy średni rozkurcz w czasie 24-godzinnej oceny niż formoterol podawany dwa razy dziennie. Tiotropium z formoterolem, gdy są stosowane raz dziennie rano, przynoszą poprawę drożności oskrzeli w 24-godzinnym cyklu, ale w ciągu ostatnich 12 godzin tylko niewielką (ryc. 3).³⁷ Co więcej, dodanie formoterolu stosowanego dwa razy dziennie do tiotropium stosowanego raz dziennie skutkuje lepszą średnią FEV₁ niż w przypadku dawkowania obu tych leków raz dziennie.³⁸ Wyniki opublikowanego ostatnio badania klinicznego przeprowadzonego z randomizacją w grupach równoległych wykazały, że dodanie nebulizacji z formoterolem do tiotropium istotnie zwiększa rozkurcz i zmniejsza duszność po 6 tygodniach terapii w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w nebulizacji i tiotropium.³⁹

Jeden z wniosków, które można wysnuć z tych badań, jest taki, że skojarzenie leków o różnym działaniu farmakologicznym, gdy stosuje się je we właściwych dawkach, w przewidywalny sposób daje lepszy efekt rozkurczowy niż podawanie tych leków pojedynczo. Obecnie nie wiadomo, czy wynika to z aktywacji większej liczby mechanizmów prowadzących do rozkurczu oskrzeli, czy po prostu z większej dawki leków rozkurczających oskrzela. Tę pierwszą hipotezę potwierdzają jednak wyniki badań nad formoterolem oceniających zależność dawka–odpowiedź, w których wykazano brak dodatkowego efektu rozkurczowego po zastosowaniu dawki 24 μg w porównaniu z dawką 12 μg, a także wyniki badania sprawdzającego zależność dawka–odpowiedź dla tiotropium, którego maksymalny efekt spirometryczny uzyskuje się po podaniu dawki 18 μg.^40,41 Niezależnie od leżącej u podstaw zjawiska przyczyny z praktycznego punktu widzenia podobnie jak skojarzenia krótkodziałających leków rozkurczających oskrzela z lekami innych grup tak i połączenie długodziałających leków rozkurczających oskrzela z tioptropium może przynieść terapeutyczną korzyść w zakresie poprawy czynności płuc i znieść objawy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Niestety, żaden z obecnie dostępnych długodziałających β₂-mimetyków nie jest przeznaczony do stosowania raz dziennie [obecnie prowadzone są badania kliniczne z takimi substancjami – przyp. tłum.]. W związku z tym realne stanie się skojarzenie długodziałających leków rozkurczających oskrzela z tiotropium, kiedy dostępny będzie β₂-mimetyk do stosowania raz dziennie.

Terapia skojarzona trójlekowa

W dwóch badaniach oceniano efekt terapii trójlekowej, w której skojarzono tiotropium z lekiem złożonym zawierającym połączenie wziewnego glikokortykosteroidu z długodziałającym β₂-mimetykiem. W mniejszym i krótszym badaniu dodanie tiotropium do połączenia LABA z ICS w jednym preparacie powodowało pewną poprawę czynności płuc i stanu zdrowia mierzonego za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire. Odstawienie tiotropium skutkowało pogorszeniem tych parametrów.⁴² W dużym jednorocznym badaniu pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup: w pierwszej stosowano tiotropium raz dziennie plus placebo, w drugiej – tiotropium z salmeterolem podawanym dwa razy dziennie, a w trzeciej tiotropium z podawanym dwa razy dziennie preparatem złożonym zawierającym salmeterol plus flutykazon w dawce 500 μg.⁴³ Częstość nagłych zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, pierwszorzędowego parametru oceny końcowej, nie różniła się istotnie między badanymi grupami. W grupie otrzymującej terapię trójlekową odnotowano jednak istotnie mniej hospitalizacji i poprawę stanu zdrowia. Również drugorzędowy parametr oceny końcowej – spoczynkowa FEV₁ (przed podaniem leków) – był istotnie lepszy w grupie stosującej terapię trójlekową w porównaniu z osobami przyjmującymi samo tiotropium, nie wykazano natomiast różnicy między grupą leczoną tiotropium a grupą stosującą tiotropium z salmeterolem.

Wydolność wysiłkowa i hiperinflacja

Duszność i nietolerancja wysiłku są pierwszymi objawami u większości pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.¹⁴ W ostatnich kilku latach prowadzono szczegółowe badania nad czynnikami fizjologicznymi, które są związane z tymi objawami, i nad tymi, które uważa się za ich przyczynę. Hiperinflacja, wzrost objętości płuc (głównie czynnościowej pojemności zalegającej w zaawansowanej chorobie), została rozpoznana jako cecha przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. W statycznej hiperinflacji nawet w spoczynku wzrasta wysiłek oddechowy z powodu zmian elastyczności płuc, co zmusza chorego do oddechu przy objętościach, które powodują, że ściana klatki piersiowej i mięśnie oddechowe wykazują mechaniczną dysfunkcję. Dynamiczna hiperinflacja, która może występować w łagodniejszych postaciach choroby lub nakładać się na statyczną hiperinflację, gwałtownie wzrasta w czasie wysiłku wraz ze wzrostem częstości oddechu. W tych warunkach opór dróg oddechowych może powodować ograniczenie wydechu z powodu skrócenia czasu, w którym płuca mogą się opróżniać z powietrza. Chociaż wszystkie leki rozkurczające oskrzela prowadzą do tymczasowego zmniejszenia hiperinflacji, dla krótkodziałających leków nie wykazano stałej poprawy w zakresie odczuwania duszności czy tolerancji wysiłku.¹⁴ W przeciwieństwie do nich długodziałające leki rozkurczające oskrzela wywierają znaczący efekt kliniczny, zmniejszając statyczne i dynamiczne objętości płuc oraz poprawiając wskaźniki duszności i tolerancji wysiłku. Tiotropium pod tym względem wydaje się skutecznym lekiem.¹³

O’Donnell i wsp.¹³ wykazali, że przy regularnym stosowaniu tiotropium objętości płuc są zmniejszone, a pojemność wdechowa jest zwiększona zarówno w czasie spoczynku, jak i podczas wysiłku. Maltais i wsp.⁴⁴ przeprowadzili podobne badanie kontrolowane placebo i dowiedli, że hiperinflacja płuc w czasie wysiłku i w spoczynku została zmniejszona, a czas wytrzymałości dla wysiłku wzrósł średnio o 40%. Co więcej, te korzystne efekty korelują z redukcją duszności wysiłkowej i utrzymują się co najmniej 8 godzin po przyjęciu dawki leku w wyniku 6-tygodniowej terapii tiotropium.

Casaburi i wsp.¹⁴ przeprowadzili kontrolowane placebo badanie metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny, czy poprawa czynności płuc i tolerancji wysiłku związana z terapią tiotropium może zwiększyć skuteczność programów rehabilitacji pulmonologicznej. Badacze stwierdzili, że dodanie do programu rehabilitacyjnego tiotropium poprawia wytrzymałość wysiłkową mierzoną czasem wysiłku o >5 min, czyli o blisko 35%, w porównaniu z rehabilitacją pulmonologiczną, w której stosowano placebo. Korzyści te utrzymywały się przez 3 miesiące po zakończeniu planowego programu rehabilitacyjnego. Skuteczność takiego postępowania należy jeszcze potwierdzić w długoterminowych badaniach.