Prewencja nagłych zaostrzeń POChP
Tabela 3. Porównanie drugorzędowych parametrów oceny końcowej w grupie tiotropium i placeboa,b
Jak już wcześniej wspomniano, nagłe zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc są poważnym i kosztownym powikłaniem zdrowotnym. Chorzy po zaostrzeniu zwykle nie wracają do wcześniejszego stanu zdrowia, a czynność ich płuc i jakość życia mogą być trwale upośledzone.45,46 Koszty leczenia zaostrzeń w USA stanowią >50% wydatków na terapię chorych na POChP.47 Dane dotyczące nagłych zaostrzeń były zbierane w wielu badaniach prowadzonych nad tiotropium, jednak po raz pierwszy oceniano je jako pierwszorzędowy parametr oceny końcowej w badaniu Niewoehnera i wsp.8 W tym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym z randomizacją w ramach systemu opieki medycznej nad kombatantami (Veterans Affairs Medical system) 1829 pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc do stosowanego przez nich regularnego leczenia dodatkowo otrzymywało albo tiotropium, albo placebo. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo odsetek osób przyjmujących tiotropium, u których występowały zaostrzenia, i odsetek osób hospitalizowanych z powodu POChP był mniejszy o 20 do 25% (p=0,04 i 0,06 odpowiednio). Co więcej, czas do pierwszego zaostrzenia był istotnie dłuższy, a wykorzystanie różnych form leczenia było mniejsze (tab. 3). U pacjentów otrzymujących poza badanym lekiem również inne terapie stosowane w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (w tym wziewne glikokortykosteroidy) zwykle można było zaobserwować tendencję do zmniejszenia liczby zaostrzeń, jeśli badanym lekiem było tiotropium. Podobne badanie przeprowadzili Dusser i wsp. we Francji. Zakwalifikowano do niego 1050 chorych na POChP, a jego wyniki były podobne.
Podobny wynik uzyskano dla innych leków, w tym dla długodziałających β2-mimetyków, wziewnych glikokortykosteroidów i niektórych krótkodziałających leków rozkurczających oskrzela.5,9,49 Turino50 zwrócił uwagę, że przedłużająca się hiperinflacja odpowiada za powstanie sił mechanicznych w drogach oddechowych i miąższu płucnym, które w warunkach eksperymentalnych powodują uwalnianie prozapalnych cytokin. Siły te mogą wywoływać stan zapalny w drogach oddechowych i powodować lub nasilać reaktywność mięśni gładkich oskrzeli.51,52 Opisane tu zjawiska mogą zatem wynikać z niespecyficznego efektu klasy wszystkich długodziałających leków, które zmniejszają hiperinflację.
Inne wyniki badań
McNicholas i wsp.53 przeprowadzili kontrolowane placebo badanie oceniające wpływ tiotropium na wysycenie krwi tlenem w czasie snu u chorych na POChP, którzy przed włączeniem do badania mieli hipoksemię. Na wstępie grupy, na które podzielono chorych, nie różniły się między sobą. W grupie otrzymującej tiotropium saturacja krwi tlenem w czasie snu wzrosła istotnie o >2%. Nie obserwowano istotnego wpływu tego leku na strukturę snu, nocne przebudzenia czy inne parametry snu.
Atropina, trzeciorzędowy związek amonowy, jest silnym inhibitorem wydzielania śluzu i aktywacji rzęsek – zjawisk, które są pod kontrolą układu cholinergicznego. Hasani i wsp.54 badali wpływ tiotropium, czwartorzędowego związku amoniowego, na klirens śluzowo-rzęskowy z zastosowaniem metody oceny klirensu tchawiczo-oskrzelowego, w której wykorzystuje się wziewne radioaktywne cząsteczki. Badacze nie obserwowali różnicy między szybkością klirensu przed terapią i po 21 dniach stosowania tiotropium u 34 pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad innym czwartorzędowym cholinolitykiem amoniowym – bromkiem ipratropium. Nie wiadomo, dlaczego oba związki rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli, a jednocześnie nie powodują hamowania wydzielania śluzu.
Dotychczas wiedzieliśmy, że cholinolityki rozkurczają mięśnie gładkie i wykazują kilka innych działań. Wyniki ostatnich badań laboratoryjnych sugerują jednak, że leki te mają również właściwości przeciwzapalne. Badania w tym zakresie powinny być kontynuowane, chociaż nie ustalono jeszcze znaczenia klinicznego tego efektu.55-59
Bezpieczeństwo
Dane dotyczące działań niepożądanych zbierano we wszystkich długoterminowych badaniach przeprowadzanych w związku z pracami rozwojowymi nad tiotropium. Jak oczekiwano, uczucie suchości w ustach pojawiało się częściej u leczonych tiotropium niż w grupach kontrolnych, ale częstość poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach. W dwóch ostatnich badaniach60,61 kontrola elektrokardiograficzna nie wykazała zaburzeń rytmu serca, zmian szybkości przewodzenia czy odstępu QT u pacjentów otrzymujących tiotropium.
Baza danych dotycząca bezpieczeństwa tego leku zawiera informacje o 2159 osobolatach ekspozycji na lek i 1662 osobolatach ekspozycji na placebo.62 Z ostatniej analizy danych zgromadzonych w tej bazie wynika, że w grupie otrzymującej aktywne leczenie istotnie częściej występują suchość w ustach (ryzyko względne [RR] 3,69; 95% przedział ufności [CI] 2,56-5,05) i retencja moczu (RR=10,93; 95% CI 1,26-94,88). Chociaż umieralność ze wszystkich przyczyn oraz z przyczyn naczyniowo-sercowych i płucnych się zmniejsza, to redukcja ta nie jest istotna statystycznie.62 W Danii po wprowadzeniu leku na rynek przeprowadzono badanie na 10 603 chorych, z których 2870 osób otrzymywało tiotropium. Jego wyniki pokazały, że ryzyko względne dla zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, sercowej lub płucnej, było mniejsze w okresie stosowania tiotropium niż w czasie jego nieprzyjmowania, ale redukcja ta nie osiągnęła istotności statystycznej.63
Farmakoekonomika
W kilku badaniach przeprowadzonych poza USA, m.in. w Holandii,64 Belgii,65 Grecji,66 Singapurze67 i w Hiszpanii,68 oceniano wpływ tiotropium na wykorzystanie zasobów służby zdrowia i na koszty opieki nad chorymi. Z uwagi na duże różnice w systemach opieki zdrowotnej między krajami badania przeprowadzone poza USA mają małe znaczenie dla oceny farmakoekonomicznej tiotropium stosowanego w tym kraju. Rozstrzygające badania z USA nie były dotychczas publikowane, ale wstępne dane są dostępne.
Friedman i wsp.69 wykazali, że koszty wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej zostały zmniejszone dzięki tiotropium prawdopodobnie w związku z 20% redukcją częstości nagłych zaostrzeń i z 44% redukcją hospitalizacji. Do analizy nie włączono jednak danych na temat kosztów związanych z zakupem leku. Oba70 w retrospektywnej analizie danych z literatury, w której wykorzystał badania bezpośrednio porównujące leki, wyliczył, iż stosowanie tiotropium generuje mniejsze koszty niż terapia salmeterolem czy bromkiem ipratropium. Leczenie tiotropium może się również przyczyniać do wzrostu liczby lat życia skorygowanych jego jakością (quality-adjusted life years). Wydaje się prawdopodobne, że zmniejszenie tylko częstości nagłych zaostrzeń, które odpowiadają za co najmniej połowę wszystkich kosztów związanych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, może zredukować wydatki ponoszone na leczenie tego schorzenia. Stosowanie tiotropium może nie tylko wpłynąć na obniżenie kosztów terapii, ale też poprawić jakość życia chorych i zmniejszyć objawy.
Wnioski
Jak wykazano, właściwe leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc przynosi korzystne efekty. Odpowiedni dobór leków może zmniejszyć liczbę nagłych zaostrzeń, które są istotne klinicznie, a ich terapia kosztowna. Wpływają one na istotne dla pacjenta parametry, takie jak jakość życia, duszność i tolerancja wysiłku. W przypadku wskazań do wdrożenia terapii przewlekłej dane kliniczne przemawiają za stosowaniem leku długodziałającego rozkurczającego oskrzela – albo cholinolityku, albo β2-mimetyku. Nie wykazano, żeby którakolwiek z obecnie stosowanych terapii wpływała na długoterminowy przebieg choroby. Sprawdzenie tej hipotezy było celem 4-letniego badania UPLIFT, w którym oceniano działanie tiotropium.
Komentarz
prof. dr hab. med. Jerzy Kozielski
Katedra i Klinika Chorób Płuc i Gruźlicy ŚUM, Zabrze
prof. dr hab. med. Jerzy Kozielski
Obturacja drzewa oskrzelowego w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) cechuje się słabą odwracalnością (do 12% wartości wyjściowych FEV1 po podaniu salbutamolu) i postępującym charakterem zmian. Jest wywoływana zmianami strukturalnymi głównie w obrębie obwodowych dróg oddechowych oraz zmianami odwracalnymi, do których należą zwiększone napięcie mięśni oskrzeli z jego dobowymi wahaniami oraz obrzęk błony śluzowej oskrzeli i hipersekrecja śluzu z jego zaleganiem w oskrzelach.
Na te odwracalne składowe obturacji potrafimy wpływać, stosując odpowiednie leki. Mimo słabej odwracalności obturacji drzewa oskrzelowego w POChP leczenie tej choroby lekami rozszerzającymi oskrzela jest podstawą terapii. Poprawa FEV1 pod wpływem ich stosowania jest niewielka, ale często towarzyszą jej znacznie większe zmiany w objętościach płuc. U chorych obserwujemy redukcję objętości zalegania i dynamicznego rozdęcia płuc. Skutkuje to zmniejszeniem głównego, uciążliwego objawu choroby, jakim jest duszność, co istotnie wpływa na poprawę ograniczonej często u chorych zdolności do wysiłku i jakości ich życia.
Wzmożone napięcie mięśni ścian oskrzeli i nadmierne wydzielanie śluzu są regulowane przez autonomiczny układ nerwowy, którego neuroprzekaźnikiem jest acetylocholina. W jej działaniu pośredniczą receptory muskarynowe – M1, M2, M3, głównie jednak receptory M3 zlokalizowane na komórkach mięśni gładkich i gruczołach oskrzeli. Receptory M2, presynaptyczne, kontrolują uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Zastosowanie leków blokujących funkcje tych receptorów powoduje rozkurcz napięcia mięśni gładkich oskrzeli, a także hamuje odruchowy skurcz oskrzeli wywołany pobudzeniem przez substancje drażniące wolnych zakończeń nerwowych zlokalizowanych w ich świetle.
Do tej pory w naszym kraju kliniczne zastosowanie znalazły dwa cholinolityki różniące się czasem działania – krótkodziałający (do 4-6 godzin) bromek ipratropium i długodziałające (do 36 godz.) tiotropium.
Celem leczenia POChP jest zminimalizowanie objawów choroby, poprawa jakości życia chorych, przeciwdziałanie pogarszaniu czynności płuc i tym samym zmniejszenie postępu choroby, liczby zaostrzeń i hospitalizacji, uzyskanie poprawy zdolności wysiłkowej, a przede wszystkim wydłużenie życia.
Przeprowadzone badania nad skutecznością działania tiotropium w okresie do jednego roku jego stosowania wykazały, że powoduje ono poprawę objawów klinicznych, jakości życia, zdolności do wysiłku i do rehabilitacji, a także zmniejsza odczuwaną w czasie wysiłku duszność i zapotrzebowanie na leki rozszerzające oskrzela stosowane na żądanie. Badania wykazały, że tiotropium poprawia istotnie FEV1 u chorych na POChP z w pierwszym dniu oraz po dłuższym czasie jego stosowania. Lek ten powodował istotną redukcję zaostrzeń, których czas był krótszy, a okres do wystąpienia kolejnego zaostrzenia, hospitalizacji się wydłużył. Badania dowiodły jego przewagę zarówno nad krótkodziałającym cholinolitykiem (bromek ipratropium), jak i długodziałającymi β2-mimetykami.1,2
W ubiegłym roku przedstawiono wyniki badania UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impact on Function with Tiotropium).3 Autor komentowanego artykułu wspomina o nim, nie przedstawiając jednak jego wyników. Celem tego ogólnoświatowego, wieloośrodkowego badania klinicznego przeprowadzonego z randomizacją metodą podwójnie ślepej próby była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tiotropium u chorych na POChP w długotrwałej terapii. Badanie oceniało korzyści wynikające z czteroletniego stosowania tiotropium w porównaniu z placebo w warunkach odzwierciedlających rzeczywistą praktykę leczenia chorych, w których pacjenci mogli przyjmować wszystkie leki działające na układ oddechowy z wyjątkiem wziewnych leków przeciwcholinergicznych. W badaniu tym wzięło udział 5993 chorych – 2987 stosowało tiotropium, 3006 placebo.
Do badania włączono chorych z POChP, w wieku >40 lat, palących (≥10 paczkolat), z FEV1 po lekach rozkurczowych <70% wartości należnej. Z badania wyłączono chorych z wywiadem astmatycznym, po resekcji miąższu płucnego, poddawanych tlenoterapii, z infekcją dróg oddechowych w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. Pierwszorzędowym parametrem oceny końcowej była ocena wielkości spadku czynności płuc, natomiast drugorzędowymi – ocena zmian w innych wartościach spirometrycznych, jakość życia, zaostrzenia choroby, hospitalizacje, umieralność. W teście odwracalności stosowano bromek ipratropium w dawce 80 μg oraz salbutamol w dawce 400 μg. Badanie spirometryczne powtarzano w 30. dniu i co 6 miesięcy w 4-letnim cyklu badania.
Po 4 latach zakończono podawanie tiotropium. Obserwacje chorych prowadzono jeszcze przez 30 dni, stosując w tym czasie zamiast tiotropium bromek ipratropium. Po tym okresie oceniono przeżycie chorych. W grupie leczonych tiotropium badanie ukończyło 1887 osób (1099 chorych przerwało badania, zdarzenia niepożądane zarejestrowano w tej grupie u 627 chorych). W grupie chorych stosujących placebo badanie ukończyło 1648 osób (1358 przerwało badania, u 746 zarejestrowano zdarzenia niepożądane).
U chorych, którzy nie ukończyli badania, w porównaniu z pozostałymi stwierdzono gorszą czynność płuc. W obydwu badanych grupach chorzy nie różnili się demograficznie. Postać umiarkowaną POChP miało w grupie leczonej tiotropium i stosującej placebo odpowiednio 46/45% chorych, ciężką 44/44%, bardzo ciężką 8/9%. W czasie badania w tych dwóch grupach papierosy paliło odpowiednio 29,3/29,9% osób. W obydwu grupach pacjenci podobnie często stosowali leki: β2-mimetyki odpowiednio 71,7/72,1%, steroidy wziewne 74/73,9%, teofilinę 34,7/35,2%. Na początku badania 10% chorych stosowało mniej wymienionych leków.
Badanie wykazało, że tiotropium istotnie spowalnia tempo spadku rozkurczowego FEV1 u chorych, którzy przyjmowali wziewne glikokortykosteroidy i długodziałające β2-mimetyki w momencie włączenia do badania oraz w okresie nieprzyjmowania tych leków w czasie badania. Wielkość spadku FEV1 była podobna w obu grupach niezależnie od tego, czy chorzy ukończyli badanie, czy wcześniej je przerwali.
Zastosowanie tiotropium spowodowało istotną i utrzymującą się poprawę jakości życia mierzoną za pomocą St. George’s Respiratory Questionnaire. Lek istotnie zwiększył liczbę chorych z poprawą jakości życia oraz obniżył liczbę chorych z pogorszeniem jakości życia. Należy podkreślić, że tempo spadku ogólnej punktacji jakości życia było porównywalne w grupie tiotropium i grupie kontrolnej.
Stosowanie tiotropium zmniejszyło u chorych nie tylko ryzyko zaostrzenia choroby, ale również ryzyko zaostrzenia prowadzące do hospitalizacji. Tiotropium istotnie zredukowało też liczbę zaostrzeń i czas ich trwania, a także wpłynęło na opóźnienie czasu ich wystąpienia.
Istotnym elementem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania tiotropium, co było o tyle ważne, że wcześniej pojawiały się doniesienia o jego niekorzystnym wpływie na układ krążenia.
W badaniu wykazano, że tiotropium istotnie redukuje ryzyko zgonu z przyczyn ogólnych. Wśród chorych przyjmujących lek w okresie 4 lat stwierdzono redukcję ryzyka zgonu o 16%, w okresie zdefiniowanego końca leczenia, tj. w 1440. dniu, o 13%, a w czasie 30 dni od zakończenia leczenia, kiedy chorzy nie stosowali tiotropium – o 11% (utrata znamienności). Mniejsze ryzyko zgonu dotyczyło wszystkich podgrup, w tym z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych m.in. u chorych z zastoinową niewydolności serca, po zawale mięśnia sercowego. Terapia tiotropium przez okres 4 lat znacząco zredukowała chorobowość związaną z chorobami serca. Lek istotnie zmniejszył również całkowitą częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych.
Wyniki uzyskane w toku badania UPLIFT są przedmiotem dalszych analiz. W bieżącym roku we wrześniu na kongresie European Respiratory Society zaprezentowano wyniki badań dotyczących chorych w niektórych podgrupach. Przeanalizowano skuteczność stosowania tiotropium u pacjentów z umiarkowaną postacią POChP (FEV1 między 80-50% wartości należnej). Jest to najliczniejsza grupa chorych na POChP. Analizie poddano również skuteczność stosowania tiotropium u chorych <50. r.ż. Wykazano, że podawanie leku w tych grupach nie tylko poprawia FEV1, ale również opóźnia czas do wystąpienia zaostrzenia, do hospitalizacji z powodu zaostrzenia i poprawia jakość życia. Badania potwierdziły skuteczność tiotropium jako pierwszego leku w terapii podtrzymującej u pacjentów z POChP.4,5
Należy pamiętać, że skojarzenie długodziałających leków rozszerzających oskrzela o różnym mechanizmie działania daje lepszy efekt rozkurczowy niż stosowanie tych leków osobno.6
Dodanie do tiotropium leku złożonego (salmeterol/flutykazon) co prawda nie wpływa na redukcję częstości zaostrzeń choroby, ale poprawia funkcje płuc, jakość życia chorych i zmniejsza częstość hospitalizacji.7
Piśmiennictwo:
1. Kozielski J. Długodziałający cholinolityk – tiotropium w leczeniu POChP. Pneumonologia Info 2005;11-12:8-11.
2. Chambers S. Tiotropium – advancing the treatment of COPD. Drugs in Context 2008;4:15-28.
3. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. UPLIFT Study Investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.
4. Troosters T, KestenS, Burkhart D, et al. Effectiveness of Tiotropium as first maintenance drug in patients with COPD. Secondary analysis of the UPLIFT Trial. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467.
5. Johansson G, Lindberg A, Romberg K, et al. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008 Sep;17(3):169-75.
6. Tashkin DP,Celli B, Decramer M, et al. Bronchodilatator responsiveness in patients with COPD. Eur Resp J 2008;31:742-750.
7. Aaron SD et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment on COPD. Ann Intern Med 2007;146(8):545-555.