Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), definiowana jako wewnątrzwątrobowe nagromadzenie tłuszczu (>5% masy wątroby)¹, stanowi najczęstszą przyczynę przewlekłej choroby wątroby w krajach wysoko rozwiniętych. Problem dotyczy ok. 30% ludności Ameryki Północnej oraz 24% mieszkańców Europy i w ostatnich latach wykazuje tendencje wzrostowe.²

Wprowadzenie

W przebiegu NAFLD może dojść do zwyrodnienia balonowatego hepatocytów i zapalenia płacikowatego, co określa się jako niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH – non-alcoholic steatohepatitis). Problem ten dotyczy 2-5% Amerykanów. Czasami stwierdza się obecność tkanki włóknistej, a w zaawansowanych przypadkach NAFLD powoduje marskość wątroby i raka wątrobowokomórkowego.³ Chociaż patogeneza NAFLD jest nie do końca poznana, główną rolę przypisuje się zwiększonemu stężeniu insuliny oraz insulinooporności, co prowadzi do nieprawidłowego metabolizmu lipidów i wpisuje się w charakterystykę zespołu metabolicznego obejmującego: otyłość, cukrzycę typu 2, nadciśnienie tętnicze i dyslipidemię.⁴ Czynniki ryzyka NAFLD mają związek z: predyspozycją genetyczną (polimorfizm genów PNPLA3, NCAN, GCKR i PPP1R3B), nadmierną konsumpcją tłuszczów, otyłością trzewną, insulinoopornością, zwiększonym stężeniem cytokin prozapalnych i dysbiozą, czyli z zaburzeniami mikrobioty jelitowej.⁴ Najważniejszy aspekt NAFLD dotyczy NASH (ryc. 1), którego naturalny przebieg przyczynia się do zwiększenia śmiertelności wśród pacjentów z powodu: chorób układu krążenia (13-30%), chorób nowotworowych (6-28%) i chorób wątroby (2,8-19%).⁵

Biorąc pod uwagę proponowaną patogenezę NAFLD, ustalono rozmaite metody leczenia, które można podzielić na 4 kategorie:

• leki o celu pierwotnie metabolicznym polegającym na zmniejszeniu produkcji i akumulacji tłuszczów w wątrobie
• leki stosowane w terapii stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego związanego z NASH
• leki modulujące ludzką mikrobiotę jelitową
• leki przeciwwłóknieniowe mające na celu zmniejszenie fibrynogenezy.⁶

Leki potencjalnie korzystnie działające w NAFLD przedstawiono w tabeli 1.

Leki o pierwotnie metabolicznym działaniu

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR – peroxisome proliferator-activated receptors) to grupa steroidowych receptorów jądrowych, które biorą udział w regulacji ekspresji licznych genów związanych z metabolizmem węglowodanów, tłuszczów i białek oraz z proliferacją różnych komórek i przebiegiem stanów zapalnych. Wyróżnia się 3 rodzaje receptorów: α, δ i γ.⁷ Dotychczas najlepiej zbadanymi lekami są agoniści PPAR γ, którzy ulegają ekspresji w tkance tłuszczowej oraz kontrolują lipogenezę, metabolizm glukozy i różnicowanie tkanki tłuszczowej.