Rozkład wielkości cząstek emitowanych z atomizerów donosowych

Rozkład wielkości cząstek uzyskiwany przez stosowanie aerozoli do nosa jest jednym z kluczowych parametrów, ponieważ wpływa znacząco na rozkład leku w jamie nosowej²².

Tabela 2. Wyniki pomiaru ciśnienia osmotycznego

W zależności od wielkości cząstek dostarczanych do dolnych i górnych dróg oddechowych wyróżnia się trzy obszary depozycji aerozolu w układzie oddechowym (ryc. 3):

Rycina 2. Wpływ warunków osmotycznych na wzrost i funkcjonowanie komórki

• cząsteczki o rozmiarach większych od 10 µm osadzają się w górnych drogach oddechowych: nos, jama ustna, gardło i krtań
• cząsteczki o rozmiarach 5-10 µm (zazwyczaj używane w aerozolach doustnych) penetrują do tchawicy, oskrzeli i oskrzelików
• cząsteczki poniżej 5 µm ze względu na małą wielkość docierają aż do pęcherzyków płucnych^23-24.

Na wielkość kropli wpływa konstrukcja atomizera oraz skład preparatu. W dominującym stopniu wielkość kropli w preparatach przeznaczonych do nosa wynosi od 30 do 120 μm. Jeśli cząsteczki są zbyt duże (>120 μm), osadzają się głównie w przednich częściach nosa, co może spowodować wyciek roztworu na zewnątrz jamy nosowej i związane z tym zmniejszenie wydajności podawania leku tą drogą. Natomiast zbyt małe krople (<10 μm) pacjent może wdychać, co powoduje penetrację cząsteczek do płuc. Ze względu na bezpieczeństwo i przeznaczenie danego produktu FDA zaleca ocenę procentową wielkości kropli mniejszych niż 10 μm w rozpylanym aerozolu^11,25. W niniejszym badaniu (którego celem było określenie rozkładów wielkości kropel [DSD] wyzwalanych z 7 rodzajów atomizerów donosowych) wykazano, że wszystkie preparaty charakteryzowały się dobrą powtarzalnością rozkładów wielkości kropel. Sześć preparatów wykazało podobny rozkład wielkości kropel z wartością Dv50 na poziomie 45-60 μm oraz przeważającą masą kropel w zakresie średnic od ok. 20 do ok. 100 μm (zakres od Dv10 do Dv90) (ryc. 4). Natomiast jeden z produktów (Produkt 2) wytwarzał bardzo duże krople (Dv50 ok. 190 μm, Dv90 ok. 400 μm), przez co odbiegał jakościowo od sześciu pozostałych. Rozkład DSD w tym preparacie był też stosunkowo szeroki (S 1,7), co może sprzyjać wyciekaniu leku z jamy nosowej bezpośrednio po aplikacji.

W chmurach aerozolowych w niewielkim stopniu pojawiły się krople mniejsze niż 10 μm, lecz ich maksymalna zawartość nie przekraczała 2% wag. Można więc uznać, że w takim przypadku krople te nie stanowią problemu z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku, tj. możliwości penetracji kropel aerozolu do drzewa oskrzelowego. Obecność kropel <10 μm może również zależeć od dynamiki wyzwolenia dawki – przy użyciu większej siły podczas naciśnięcia dozownika powstanie wyższa energia atomizacji, co będzie sprzyjać powstawaniu mniejszych kropel. Wynika to z faktu, że krople powstające przy bardziej energicznym naciśnięciu dozownika uzyskują także większą prędkość. Ponieważ zasadniczym mechanizmem depozycji aerozolu w obszarze jamy nosowej jest bezwładność (uderzenie kropli w ścianę lub przegrodę nosa), wysoka prędkość wlotowa poprawia skuteczność zatrzymania rozpylonego leku w nosie, nawet jeśli występują w nim także mniejsze krople, o średnicy kilku mikrometrów^26-27.

Rycina 3. Depozycja aerozolu w układzie oddechowym pacjenta

Rycina 4. Porównanie wartości centylowych Dv dla wszystkich przebadanych preparatów (średnia z trzech pomiarów dla każdego preparatu, słupki błędu pokazują odchylenie standardowe)

Dawkowanie i powtarzalność dawki

Na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wpływa także powtarzalność dawki, która zapewnia pacjentowi precyzyjne i odtwarzalne podawanie leku. Na parametr ten wpływają między innymi budowa pompki do aerozolu, właściwości fizyczne samego leku oraz siła nacisku na dozownik przez pacjenta, który za każdym razem podczas aplikacji leku może używać innej energii generującej aktywację aerozolu. Ważne jest, aby przy konstrukcji pompki do nosa producenci brali pod uwagę zmienność siły nacisku. Należy również nadmienić, że każda zmiana w składzie produktu leczniczego lub techniczne zmiany w budowie urządzenia dozującego mogą wpływać na powtarzalność dawki, dlatego powinno się je dokładnie oceniać pod kątem ich wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność terapii i stabilność produktu^28-29. Zgodnie z wytycznymi Farmakopei Europejskiej waga poszczególnych dawek powinna być kontrolowana z dokładnością do 25% docelowej masy, a średniej masy z dokładnością do 35%³⁰. W przeprowadzonym badaniu jednolitości masy wykazano, że wszystkie produkty spełniły określone normy zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jeden z preparatów wykazywał natomiast większe zmiany wagi od pozostałych sześciu (ryc. 5), co może mieć implikacje w postaci wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia.

Lepkość kinetyczna, gęstość

Lepkość preparatu ma kluczowe znaczenie dla zatrzymania leku w jamie nosowej na tak długo, aby osiągnąć wystarczające wchłanianie i absorpcję substancji aktywnej. Proces absorpcji może być utrudniony przez szybkość klirensu śluzowo-rzęskowego. Niewystarczająca lepkość roztworu może spowodować grawitacyjne ściekanie cieczy, przez co lek może nie osiągnąć efektu terapeutycznego. W celu uniknięcia tego działania niepożądanego sugeruje się zwiększenie lepkości formulacji do wartości optymalnej. Lepkość powinna osiągnąć taką wartość optymalną, która nie wpłynie negatywnie na fizjologiczny ruch śluzowo-rzęskowy, co zakłóciłoby prawidłowe oczyszczanie jamy nosowej przez gęstą zalegającą mieszaninę wydzieliny wraz z lekiem. Wzrost lepkości wpływa ponadto na wielkość kropel wytwarzanych przez aerozol do nosa. Zapewnia to równowagę między zwiększaniem lepkości w celu poprawy retencji a zmniejszaniem lepkości, by zapewnić dobrą atomizację^31-32. Dodanie niektórych środków zwiększających lepkość może negatywnie wpłynąć na depozycję leku przez zwiększenie rozmiaru kropel i zwężenie kąta rozpylania strugi³³. W niniejszym badaniu sześć z siedmiu preparatów miało podobną lepkość, która wynosiła ok. 1,0 mm²/s, natomiast dla jednego z produktów (Produkt 2) lepkość kinetyczna była znacznie wyższa i wyniosła 14,11 mm²/s (tab. 3). Najniższą lepkość kinetyczną miał Produkt 1 (0,98 mm²/s).

Dodatkowym fizykochemicznym parametrem mającym znaczenie podczas rozpylania roztworu za pomocą atomizera jest gęstość. Jeżeli roztwór jest za gęsty, może powodować niewystarczającą depozycję do jamy nosowej. Z kolei jeżeli jego gęstość jest zbyt mała, to podobnie jak w przypadku lepkości kinetycznej może spowodować grawitacyjne ściekanie cieczy²⁹. W wynikach badań zaobserwowano, że preparaty dostępne na rynku cechuje różna gęstość. Produkty 2 i 3 charakteryzowały się większą gęstością od pozostałych (tab. 3).

Tabela 3. Wyniki pomiaru lepkości kinetycznej (mm²/s) oraz gęstości (g/cm³)