Deponowanie się preparatów w modelu anatomicznym ludzkiego nosa wykonanym z silikonu

Zgodnie z dostępną literaturą optymalnym obszarem depozycji leku podczas podawania donosowego jest błona śluzowa małżowiny nosowej środkowej i przewodu nosowego środkowego³⁴. Na proces redystrybucji leku w tym rejonie wpływa mocno urzęsiony nabłonek oraz turbulentny ruch powietrza, ważny jest również kąt rozproszenia roztworu. Zalecany kąt wynosi 45° w stosunku do dna jamy nosa. Zmniejszenie kąta może spowodować depozycję preparatu na tylnych obszarach jamy nosa i jego szybsze usuwanie z błony śluzowej przez ruch rzęsek, co spowoduje jego ściekanie do gardła. Efekt ten może negatywnie wpłynąć na skuteczność terapii oraz zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych³⁴.

Porównując jakościowo obszary depozycji leków pokazane na rycinie 6 można stwierdzić, że wszystkie preparaty deponowały się w małżowinie nosowej środkowej i przewodzie nosowym środkowym, natomiast cztery (Produkty 1, 2, 5, 6) z siedmiu preparatów wyciekały z jamy nosowej, z czego dwa (Produkty 5 i 6) ściekały do jamy nosowo-gardłowej. Może to mieć dość istotny wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, gdyż depozycja leku poza obszarem jamy nosowej może zmniejszyć absorpcję substancji aktywnych, w związku z czym u pacjenta nie wystąpi pożądane działanie terapeutyczne. W konsekwencji pacjent może przyjąć kolejną dawkę niezgodnie z zaleceniem, co może wywołać niebezpieczne skutki. Ponadto ściekanie do gardła, które nie jest docelowym miejscem przeznaczenia, może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych (pieczenie i nieprzyjemny smak) oraz dyskomfortem pacjenta. Kolejne dwa produkty (Produkty 2 i 4) zdeponowały się w przedniej części jamy nosowej, tworząc duże zagęszczenie cząsteczek leku (prawdopodobnie przez zwężony kąt rozpylania aerozolu). Może to wpłynąć na transport śluzowo-rzęskowy i uwalnianie wydzieliny z nosa. Natomiast w przypadku pozostałych trzech preparatów (Acatar Control, Produkty 1 i 3) zaobserwowano dobrą depozycję leku w jamach nosowych, co wiąże się z większym zakresem rozpylenia cząstek, chociaż jeden z tych preparatów wyciekał z nosa (Produkt 1), a cząsteczki częściowo ulegały agregacji.

Rycina 5. Porównanie wartości jednolitości masy wszystkich preparatów po każdorazowym rozpyleniu leku

Rycina 6. Porównanie deponowania się preparatów w modelu anatomicznym ludzkiego nosa wykonanym z silikonu po każdorazowym rozpyleniu leku

Podsumowanie

Na skuteczność działania preparatów i bezpieczeństwo ich stosowania oprócz doboru odpowiedniej substancji czynnej wpływają także inne cechy fizykochemiczne preparatów do nosa. Należą do nich: odpowiednie pH, osmolarność, wielkość emitowanej dawki, jej powtarzalność, rozkład i wielkość cząstek oraz ich depozycja w jamie nosowej¹³. Optymalna objętość podawana do każdej jamy nosowej u dorosłych wynosi 100 μl, natomiast według innych źródeł w przypadku aplikacji do obu nozdrzy dawka powinna wynosić 100-200 μl. Większość pompek przeznaczonych do dozowania leków donosowych po pojedynczym uruchomieniu rozpyla od 40 do 140 μl roztworu. Podawanie większych objętości wiąże się z ryzykiem natychmiastowego wyciekania preparatu z nosa lub jego spływania do gardła, co w rezultacie może spowodować nieskuteczność terapeutyczną³⁵. Na optymalny compliance wpływa nie tylko wielkość dawki, lecz także jej powtarzalność. Jeżeli dawki rozpylanego roztworu nie są odtwarzalne i powtarzalne, przez co różnią się między sobą, pacjent za każdym razem dostaje inną porcję substancji aktywnej, co w konsekwencji może być przyczyną nieskuteczności leczenia. Pacjent, który nie odczuwa poprawy, sięga po preparaty do nosa częściej, niż jest to zalecane, w związku z czym może dojść do przedawkowania leku i uszkodzenia błony śluzowej nosa³⁶. Z przeprowadzonego badania wynika, że powtarzalność dawkowania, mimo że wszystkie produkty spełniły normy określone w Farmakopei Europejskiej, w przypadku jednego preparatu była niewystarczająca (Produkt 6). Jest to szczególnie istotne przy niskich dawkach, ponieważ bez precyzyjnego podania leku przy tak małej ilości może się okazać, że lek jest nieskuteczny i jego stosowanie nie przynosi pożądanego efektu.

Następnym istotnym parametrem wpływającym na skuteczność i bezpieczeństwo terapii jest rozkład wielkości cząstek. W preparatach donosowych wielkość ta powinna oscylować od 30 do 120 μm. Zbyt małe cząstki mogą penetrować do delikatnych płuc, co może nasilać działania niepożądane ze strony dolnego odcinka układu oddechowego³⁷. Natomiast zbyt duże krople zazwyczaj deponują się w przedniej części nosa i wyciekają. Tak było w przypadku Produktu 2, który odbiegał jakościowo od sześciu pozostałych; wytwarza on bardzo duże krople, których rozkład wielkości jest stosunkowo szeroki. W przedstawionych badaniach zaobserwowano, że z jamy nosowej wyciekał nie tylko Produkt 2, lecz także Produkty 1, 5 i 6. Może to wynikać między innymi z wysokiej lepkości i gęstości Produktu 2, co wpłynęło na wielkość kropli, i ze zbyt niskiej lepkości i gęstości Produktu 1. Przy analizie powyższych wyników zauważono, że mimo iż Farmakopea Europejska nie podaje dokładnych wytycznych dotyczących zakresu lepkości kinetycznej i gęstości preparatów stosowanych do nosa, to zarówno za wysoka, jak i za niska lepkość kinetyczna i gęstość negatywnie wpływają na depozycję leku w jamie nosowej. Zaobserwowano ponadto, że produkty, które charakteryzowały się wyciekiem z jamy nosowej oraz ściekaniem do jamy nosowo-gardłowej, miały niższe ciśnienie osmotyczne (Produkt 1 – hipotoniczne, Produkty 2, 5 i 6 – izotoniczne) od pozostałych trzech, które były lekko hipertoniczne (Acatar Control, Produkty 3 i 4). We wcześniej przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano takiej zależności. Analizując powyższe wyniki, można natomiast stwierdzić, że mimo tego, iż badanie przeprowadzono na sztucznym nosie, to na depozycję leku wpływa również ciśnienie osmotyczne. W przypadku roztworów hipertonicznych cała dawka uległa depozycji w jamie nosowej, co istotnie wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Kolejnym parametrem, który został przeanalizowany, jest pH roztworu. Według danych z literatury zakres pH preparatów przeznaczonych do nosa mieści się w przedziale od 4,5 do 6,4. Na podstawie wyników dostępnych badań można natomiast wnioskować, iż im niższe pH w tym zakresie, tym lepsze warunki panują dla stabilności substancji aktywnych czy dla ich fotostabilności. W dodatku warto przypomnieć, że kwaśny odczyn pH sprzyja prawidłowemu funkcjonowaniu nabłonka rzęskowego^11,16.

Na podstawie analizy powyższych wyników oraz dostępnej literatury można stwierdzić, że przebadane preparaty przeznaczone do nosa różnią się nie tylko zawartością substancji czynnej, lecz także wybranymi właściwościami fizykochemicznymi, co może wpływać na skuteczność terapii i bezpieczeństwo. Ważne jest zatem, aby przy rekomendacji odpowiedniego preparatu do nosa zwracać uwagę nie tylko na skład jakościowy, lecz także na wyżej omówione dodatkowe cechy fizykochemiczne.