dr hab. n. med. Jarosław Woroń

Antykoncepcja hormonalna (AH) jest najczęściej stosowaną i najskuteczniejszą, poza sterylizacją, metodą zapobiegania ciąży. Złożone preparaty antykoncepcyjne zawierają w swoim składzie najczęściej etynyloestradiol (EE) w dawce 15-50 µg oraz zróżnicowane progestageny, co umożliwia indywidualizację AH. Dobór preparatu stosowanego w doustnej antykoncepcji hormonalnej powinien uwzględniać profil hormonalny pacjentki, choroby współistniejące oraz inne przyjmowane leki, gdyż te czynniki wpływają zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo AH. W przypadku tabletek zawierających 15-20 µg etynyloestradiolu należy obligatoryjnie uwzględnić wskaźnik masy ciała, ponieważ EE ulega dystrybucji do tkanki tłuszczowej, a to może mieć istotne znaczenie dla skuteczności i tolerancji antykoncepcji hormonalnej, zwłaszcza u pacjentek otyłych. Co więcej, w tej grupie szczególnie niebezpieczne mogą być interakcje związane z przyspieszeniem metabolizmu, głównie estrogenów, czego skutkiem może być znaczny wzrost ryzyka zajścia w niepożądaną ciążę. Aby antykoncepcja hormonalna mogła skutecznie zapobiegać zapłodnieniu, jej składniki muszą osiągnąć odpowiednie stężenie w surowicy. Z praktycznego punktu widzenia należy pamiętać, że oprócz pominięcia przyjęcia tabletki to właśnie interakcje AH z innymi równocześnie stosowanymi przez pacjentkę lekami, preparatami zawierającymi wyciągi roślinne i suplementami diety stanowią główną przyczynę niepowodzeń tej metody antykoncepcji.

Aby zrozumieć przyczyny interakcji zarówno farmakokinetycznych, jak i farmakodynamicznych AH, musimy omówić farmakokinetyczne podstawy skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Etynyloestradiol, stanowiący estrogenny składnik tabletki antykoncepcyjnej, po podaniu doustnym charakteryzuje się biodostępnością rzędu 40-50%. Taki właśnie jego procent przenika do krążenia w postaci niezmetabolizowanej. Pozostała część etynyloestradiolu ulega metabolizmowi w ścianie jelita oraz w wątrobie w wyniku efektu pierwszego przejścia. Etynyloestradiol ulega sprzęganiu w ścianie jelita z siarczanami. Kompleks ten jest transportowany żyłą wrotną do wątroby, gdzie dochodzi do hydroksylacji EE, w której uczestniczy jeden z izoenzymów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a następnie do sprzęgania z kwasem glukuronowym. Ponieważ w metabolizmie etynyloestradiolu uczestniczy CYP3A4, na którego aktywność może wpływać wiele leków, u kobiet przyjmujących antykoncepcję hormonalną musimy unikać przede wszystkim interakcji farmakokinetycznych. W tabeli 1 zebrano leki, które ze względu na to, że są inhibitorami CYP3A4, mogą indukować interakcje farmakokinetyczne o istotnym znaczeniu klinicznym^1-4.

Tabela 1. Leki hamujące aktywność CYP3A4, które mogą spowalniać metabolizm składowych środków antykoncepcyjnych

Tabela 2. Działania niepożądane etynyloestradiolu, które mogą się pojawić na skutek niekorzystnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami

Tabela 3. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, które mogą ograniczać skuteczność antykoncepcji hormonalnej

Zahamowanie metabolizmu etynyloestradiolu może spowodować wystąpienie objawów niepożądanych; najczęstsze z nich zebrano w tabeli 2^1-3,5,6.

Estrogeny sprzęgnięte z kwasem glukuronowym są wydzielane do żółci i następnie w jelicie przy udziale bakterii jelitowych, głównie laseczek z rodzaju Clostridium, ulegają dekoniugacji, a wolny etynyloestradiol ponownie wchłania się do krążenia. Udział bakterii jelitowych w procesie dekoniugacji powoduje, że istnieje znaczne ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji antykoncepcji hormonalnej z chemioterapeutykami przeciwbakteryjnymi, które wpływając na florę jelitową, mogą ograniczać proces dekoniugacji etynyloestradiolu, a przez to skuteczność antykoncepcyjną¹. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwbakteryjne, które mogą ograniczać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, zebrano w tabeli 3^1,2,4,6.

Jeżeli kobieta stosująca antykoncepcję hormonalną musi przyjmować leki przeciwbakteryjne, podczas całej terapii oraz 7 dni po jej zakończeniu powinna korzystać z innej niż AH metody zapobiegania ciąży. Niekorzystne interakcje, które mogą wystąpić, dotyczą nie tylko antybiotykoterapii stosowanej doustnie, lecz także pozajelitowo. Ostatnio coraz więcej danych wskazuje, że interakcje z antybiotykami nie mają dużego znaczenia w praktyce, jednak nadal bardzo istotne są interakcje z ryfampicyną i jej pochodnymi z uwagi na indukowanie metabolizmu składowych hormonalnych, w których uczestniczy CYP3A4^1,2,4,6,7.

Przed wystąpieniem opisanych interakcji nie chroni podawanie podczas antybiotykoterapii probiotyków, które najczęściej w swoim składzie zawierają bakterie kwasu mlekowego lub Saccharomyces, ze względu na nieznaczny udział tych bakterii w reakcji dekoniugacji etynyloestradiolu.

Z kolei progestageny zawarte w tabletkach antykoncepcyjnych charakteryzują się wysoką biodostępnością (80-100%), nie ulegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu i dlatego nie obserwuje się interakcji preparatów zawierających sam progestagen z antybiotykami.

Tabela 4. Leki będące induktorami CYP3A4

Zmniejszenie skuteczności antykoncepcji hormonalnej może wystąpić podczas łącznego podawania z lekami, które są induktorami CYP3A4 i mogą napędzać metabolizm etynyloestradiolu². Najczęściej stosowane leki będące induktorami CYP3A4 zebrano w tabeli 4.

Należy zwrócić uwagę, że wyciągi z dziurawca mogą wchodzić w skład nie tylko leków, lecz także suplementów diety, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek przyjmujących antykoncepcję hormonalną, które równocześnie stosują suplementy^1-3.

U pacjentek przyjmujących induktory CYP3A4 zaleca się zwiększenie dawki etynyloestradiolu do 50 µg. Taka dawka zwykle zapobiega krwawieniu w trakcie cyklu, jednak może być zbyt mała, aby skutecznie chronić przed zajściem w ciążę. Jajeczkowaniu zazwyczaj przeciwdziała etynyloestradiol w dawce 100 µg. Wystąpienie krwawienia w trakcie cyklu u pacjentki, która oprócz antykoncepcji hormonalnej przyjmuje induktory CYP3A4, należy traktować jako ostrzeżenie o zmniejszeniu skuteczności AH. Zaleca się, aby w tej populacji unikać tygodniowej przerwy w stosowaniu antykoncepcji hormonalnej z uwagi na to, że w tym okresie zwiększa się ryzyko niepożądanego jajeczkowania. W przypadku pacjentek stosujących induktory CYP3A4 nie zaleca się również jako jedynej metody antykoncepcji przyjmowania samych progestagenów. Opisywane są przypadki nieskuteczności AH w tej populacji kobiet. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do podawania estrogenów, dopuszcza się stosowanie podczas przyjmowania induktorów CYP3A4 wyłącznie progestagenu, np. medroksyprogesteronu, ale w dużej dawce. Aby zachować skuteczność tak prowadzonej antykoncepcji, medroksyprogesteron należy jednak podawać nie co 12, ale co 10 tygodni^1,2,4,6,7.

Jeśli w tej populacji pacjentek stajemy przed koniecznością zastosowania antykoncepcji postkoitalnej, pamiętajmy, że dawka lewonorgestrelu powinna wynosić 1,5 mg zamiast stosowanej 0,75 mg. Z kolei w odniesieniu do fenobarbitalu, fenytoiny i karbamazepiny nie wolno zapominać, że zwiększają one wiązanie przez białka wiążące hormony płciowe składowej progestagennej tabletki antykoncepcyjnej, w związku z czym zmniejsza się frakcja wolna progestagenów i zostaje ograniczone jej działanie antykoncepcyjne.

Antykoncepcja hormonalna a farmakoterapia padaczki

Tabela 5. Leki przeciwpadaczkowe, które mogą być przyczyną niekorzystnych interakcji z antykoncepcją hormonalną