dr n. med. Maryna Rubach

U chorych na nowotwory często są obserwowane zaburzenia endokrynologiczne. Występują one u prawie połowy onkologicznie leczonych i wyleczonych pacjentów. Mogą być związane z obecnością samego nowotworu, wynikać z jego leczenia lub stanowić niezależne schorzenie współistniejące, jak choroba Hashimoto czy cukrzyca. Najczęściej jednak zaburzenia te wiążą się z terapią nowotworów.

Leczenie chirurgiczne może polegać na całkowitym lub częściowym usunięciu gruczołu dokrewnego i skutkować jego niedoczynnością. Radioterapia również może bezpośrednio uszkodzić ten narząd, pogorszyć ukrwienie i spowodować jego niedoczynność, która może się ujawnić nawet po wielu tygodniach lub latach od leczenia. Natomiast chemioterapia i leczenie biologiczne zaburzają funkcję narządów dokrewnych poprzez uszkodzenia DNA, niedokrwienie, zapalenie (głównie leki biologiczne) itp. w krótszym czasie i mogą prowadzić zarówno do niedoczynności, jak i nadczynności np. tarczycy^1-3.

Zaburzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego

Leczenie operacyjne okolicy siodła tureckiego i radioterapia obejmująca tę lokalizację oraz obszar całego mózgowia z powodu guzów mózgu i innych nowotworów głowy i szyi, a także radioterapia całego ciała mogą uszkadzać podwzgórze i/lub przysadkę.

Skutkiem uszkodzenia tylnego płata przysadki, szypuły i/lub podwzgórza może być moczówka prosta centralna, która jest spowodowana niedoborem hormonu antydiuretycznego (ADH – antidiuretic hormone). U chorych obserwujemy wówczas takie objawy, jak: poliurię, polidypsję i nykturię, a badania potwierdzają upośledzenie zdolności zagęszczania moczu. Leczenie polega na stosowaniu analogu wazopresyny – desmopresyny, która ma podobne do niej działanie^2,3.

Uszkodzenie i niedoczynność przedniego płata przysadki powodują niedobór hormonów tropowych i wtórną niewydolność wielu narządów. Niedobór kortykotropiny (ACTH – adrenocorticotropic hormone) skutkuje niewydolnością nadnerczy, tyreotropiny (TSH – thyroid stimulating hormone) – niedoczynnością tarczycy, hormonu wzrostu (GH – growth hormone) – zahamowaniem wzrostu u dzieci, a u dorosłych zaburzeniami metabolicznymi, natomiast niedobory gonadotropin, hormonu folikulotropowego (FSH – follicle stimulating hormone) i luteinizującego (LH – luteinizing hormone) prowadzą do niewydolności gonad. W takiej sytua­cji klinicznej można również stwierdzić niedobór prolaktyny (PRL) skutkujący u kobiet niewystępowaniem laktacji^1-4.

Radioterapia okolicy podwzgórza, które jest bardzo wrażliwe na napromienianie, może powodować hiperprolaktynemię, przedwczesne dojrzewanie płciowe, otyłość podwzgórzową oraz niedoczynność przysadki. Hiperprolaktynemia może powodować zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, mlekotok oraz hipogonadyzm. Zazwyczaj jest leczona bromokryptyną lub kabergoliną. Otyłość podwzgórzowa występuje częściej u kobiet, u których naświetlano mózg przed 10 r.ż. dawkami powyżej 20 Gy. Przedwczesne dojrzewanie płciowe (chłopcy przed 9 r.ż., dziewczęta przed 8 r.ż.) jest obserwowane u około 15% dzieci leczonych z powodu guzów mózgu zarówno operacyjnie, jak i za pomocą radioterapii, nawet średnimi dawkami, takimi jak 24 Gy.

Niedoczynność przysadki może być spowodowana przez uszkodzenie podwzgórza lub przede wszystkim przedniego płata przysadki, ponieważ jej tylny płat nie jest tak wrażliwy na napromienianie. Najbardziej wrażliwa na napromienianie jest oś somatotropowa wpływająca na niedobór hormonu wzrostu. Zahamowanie wzrostu może się ujawniać już po małych dawkach napromieniania, takich jak 10-12 Gy, a po dawkach wyższych niż 40 Gy jest obserwowane u prawie wszystkich dzieci w ciągu 5 lat od zakończenia terapii.

W tej grupie chorych w badaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego często obserwuje się obraz pustego siodła z atroficzną przysadką. Najczęściej niedobór hormonu wzrostu jest leczony rekombinowanym ludzkim czynnikiem wzrostu^2,3.

Chemioterapia dość rzadko powoduje niedoczynność przedniego płata przysadki. Czasami są to objawy związane z niewydolnością osi somatotropowej i tyreotropowej. Natomiast częściej stwierdza się zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), którego podstawowym objawem jest izowolemiczna, hipoosmolarna hiponatremia. Obserwuje się wówczas nieadekwatne zagęszczenie moczu, wysokie stężenie sodu w wydalanym moczu, niskie stężenie sodu w surowicy i najczęściej klinicznie cechy normowolemii. Przyczyny tego zespołu mogą być bardzo różne. Niektóre nowotwory, na przykład rak drobnokomórkowy płuca, rzadziej raki trzustki, nowotwory gruczołu krokowego, układu krwiotwórczego, mogą ektopowo produkować hormon antydiuretyczny. SIADH mogą również powodować różne cytostatyki, przykładowo cyklofosfamid, alkaloidy Vinca (częściej winkrystyna), melfalan i cysplatyna, chociaż po podaniu tego ostatniego leku przeważnie obserwujemy hiponatremię jako skutek uszkodzenia nerek. Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny może także występować przy wzroście ciśnienia śródczaszkowego, w zapaleniu opon mózgowych w guzach mózgu oraz przy bólu lub lęku spowodowanym na przykład chorobą nowotworową. Terapia SIADH polega przede wszystkim na leczeniu choroby podstawowej i eliminacji czynników wywołujących ten zespół. Najprostszą i najstarszą metodą postępowania u chorych bez objawowej hiponatremii jest ograniczenie podaży płynów. U innych pacjentów, zwłaszcza z objawową hiponatremią, stosujemy diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid) lub osmotyczne (mannitol), a czasami leki wywołujące moczówkę prostą, np. demeklocyklinę i sole litu oraz antagonistów receptora V2 dla wazopresyny. Rzadziej natomiast stosuje się mineralokortykosteroidy jako leczenie wspomagające.

Po rozpoznaniu niedoczynności przysadki mózgowej należy jak najszybciej rozpocząć leczenie substytucyjne. Bardzo ważne jest zwłaszcza wczesne rozpoczęcie terapii wtórnej niedoczynności kory nadnerczy^1-6.

W czasie leczenia przeciwciałami anty-CTLA4 i anty-PD1 oraz anty-PD-L1 może dojść do immunologicznego zapalenia przysadki. W przypadku stosowania przeciwciał anty-CTLA4 objaw ten jest obserwowany u 5,6% chorych. Natomiast ryzyko jego wystąpienia rośnie, jeśli jednocześnie są stosowane obydwa przeciwciała, niemniej podanie cząsteczki anty-PD1/PD-L1 w monoterapii zwiększa ryzyko zapalenia przysadki tylko do około 1%. Czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia przysadki są płeć męska i starszy wiek. Objawy tego zaburzenia są niecharakterystyczne i dlatego mogą powodować trudności diagnostyczne. Najczęściej obserwuje się: bóle głowy, zaburzenia widzenia związane z uciskiem w okolicy skrzyżowania nerwów wzrokowych, osłabienie, zmniejszenie apetytu, nudności i utratę masy ciała, a także nietolerancję zimna. Zapalenie przysadki jest rozpoznawane na podstawie obrazu klinicznego i oznaczeń stężeń hormonów wskazujących na niedoczynność przede wszystkim przedniego płata przysadki. W obrazie MR mózgu obserwuje się symetrycznie powiększoną przysadkę i wzmocnienie sygnału po podaniu środka kontrastowego. Niskie stężenie porannego kortyzolu (<5 mg/l) oraz niskie lub prawidłowe stężenie ACTH potwierdzają wtórną niedoczynność kory nadnerczy z powodu zapalenia przysadki. W takiej sytuacji klinicznej wystarcza zastosowanie substytucyjnych dawek hydrokortyzonu (20-30 mg/24 h p.o.), natomiast w ciężkiej niedoczynności kory nadnerczy należy chorych hospitalizować, nawadniać i leczyć dożylnie na przykład hydrokortyzonem w dawce 50-100 mg co 6 godzin. Często zapalenie przysadki powoduje trwałą niedoczynność kory nadnerczy, która wymaga stosowania substytucji do końca życia. U chorych z zapaleniem przysadki należy również oznaczyć następujące hormony: TSH, wolną tyroksynę (fT4), FSH, LH, estradiol (E2) i/lub testosteron, w celu oceny wydolności przedniego płata przysadki i wtórnych zaburzeń innych gruczołów dokrewnych.

W przypadku wtórnej niedoczynności tarczycy substytucję lewotyroksyną wprowadzamy po wyrównaniu czynności nadnerczy i potwierdzeniu stężenia fT4 poniżej normy. Niedoczynność tarczycy wywołana wtórnie przez zapalenie przysadki może być przejściowa^4,7-9.

Substytucyjne leczenie wtórnego hipogonadyzmu zarówno u mężczyzn, jak i kobiet należy rozważać przy niewystępowaniu przeciwwskazań.

Zaburzenia czynności nadnerczy

Niedoczynność kory nadnerczy może wynikać z samej choroby nowotworowej lub z jej leczenia albo być niezależnym schorzeniem. Może być pierwotna lub wtórna. Postać pierwotna charakteryzuje się wysokim stężeniem ACTH w surowicy oraz niedoborami glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów, głównie aldosteronu. Natomiast we wtórnej niedoczynności kory nadnerczy obserwujemy niskie stężenie ACTH w surowicy i głównie niedobór glikokortykosteroidów, przede wszystkim kortyzolu (wydzielanie aldosteronu jest mniej uzależnione od ACTH)^5,6.

Przyczynami pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy są: autoimmunologiczne zapalenie nadnerczy jako rzadkie powikłanie immunoterapii nowotworów i choroba Addisona, gruźlica, przerzuty nowotworowe do nadnerczy, głównie raków płuca, piersi, jelita, nerki i czerniaka, terapia lekami hamującymi steroidogenezę, np. ketokonazolem, mitotanem, aminoglutetymidem, octanem megestrolu i heparyną, oraz bardzo rzadko obustronny chłoniak, a także usunięcie jednostronnego guza nadnercza bez okołooperacyjnej osłony hydrokortyzonem. Natomiast główne przyczyny wtórnej niedoczynności kory nadnerczy to niedoczynność przysadki i leczenie glikokortykosteroidami w nieadekwatnych dawkach lub nagłe ich odstawienie^1-3,7-9.